© Copyright by Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji,

Warszawa 2016

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Rozpowszechnianie i wykorzystanie jest dozwolone pod warunkiem powołania się na źródło:

Wytyczne oceny technologii medycznych (HTA, ang. health technology assessment), wersja 3.0. Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji, Warszawa, sierpień 2016

Tłumaczenie z jęz. polskiego na jęz. angielski: Wytyczne – KONTEKST sp. z o. o. sp. k.; przedmowa – Justyna Filip

Redakcja: Anna Zawada, Aleksandra Pelczarska (wersja polska)

Korekta stylistyczna wersji polskiej: Łukasz Mackiewicz

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2016 r., (wyd. III)

ISBN 978-83-200-5301-2

Wydawnictwo Lekarskie PZWL

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695-43-21

www.pzwl.pl

Wydawca: Damian Strzeszewski

Redaktor prowadzący: Beata Bednarczuk

Producent: Anna Bączkowska

Projekt okładki: Witold Adamski

Specjalista ds. Kluczowych Klientów: Monika Gramek (Monika.Gramek@pwn.pl)

Skład wersji elektronicznej na zlecenie Wydawnictwa Lekarskiego PZWL: Marcin Kapusta / konwersja.virtualo.pl

© Copyright by Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji,

Warszawa 2016

This HTA Guideliness may be reproduced or reused freely. Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji should be credited as the source. Suggested citation:

Health Technology Assessment Guidelines, version 3.0. Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji, Warsaw, August 2016

Polish to English translation: the Giudelines – KONTEKST sp. z o. o. sp. k.; preface: Justyna Filip

Editors: Anna Zawada, Aleksandra Pelczarska (Polish version)

Acknowledgments to Mr. Dominik Golicki for the review of the section of the English version of the Guidelines

Proof-reading of the Polish version: Łukasz Mackiewicz

eBook based on printed edition from 2016 r., (3rd ed.)

ISBN 978-83-200-5301-2

Wydawnictwo Lekarskie PZWL

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

phone (+48) 22 695-43-21

www.pzwl.pl

Project Manager: Damian Strzeszewski

Managing Editor: Beata Bednarczuk

Production Services Manager: Anna Bączkowska

Cover Designer: Witold Adamski

Account Manager: Monika Gramek (Monika.Gramek@pwn.pl)

eBook created by: Marcin Kapusta / konwersja.virtualo.pl

SPIS TREŚCI / CONTENTS

1.
Informacje wstępne

1.1. Definicja oceny technologii medycznych

1.2. Cel oceny technologii medycznych

1.3. Zakres oceny technologii medycznych

1.4. Informacja o autorach analiz i konflikcie interesów

2.
Analiza problemu decyzyjnego

2.1. Problem zdrowotny

2.1.1. Definiowanie problemu zdrowotnego

2.2. Wybór populacji docelowej

2.3. Interwencja

2.4. Komparatory

2.5. Efekty zdrowotne

2.6. Rodzaj i jakość dowodów

3.
Analiza kliniczna

3.1. Dane

3.1.1. Źródła danych

3.1.2. Strategia wyszukiwania

3.1.3. Selekcja informacji

3.1.4. Ocena jakości informacji

3.1.5. Przedstawienie badań włączonych i ekstrakcja danych

3.2. Synteza danych w zakresie skuteczności

3.2.1. Synteza jakościowa

3.2.2. Metaanaliza (synteza ilościowa)

3.2.3. Porównanie pośrednie proste i sieciowe

3.3. Ocena bezpieczeństwa

3.3.1. Cel

3.3.2. Zakres analizy bezpieczeństwa

3.4. Przedstawienie wyników

3.5. Ograniczenia

3.6. Dyskusja

3.7. Wnioski końcowe

4.
Analiza ekonomiczna

4.1. Strategia analityczna

4.2. Perspektywa

4.3. Horyzont czasowy

4.4. Technika analityczna

4.4.1. Analiza użyteczności kosztów

4.4.2. Analiza efektywności kosztów

4.4.3. Analiza minimalizacji kosztów

4.4.4. Analiza konsekwencji kosztów

4.5. Modelowanie

4.6. Ocena wyników zdrowotnych

4.7. Ocena kosztów

4.7.1. Kategorie kosztów

4.7.2. Identyfikacja i pomiar zużytych zasobów

4.7.3. Ustalenie kosztów jednostkowych

4.8. Dyskontowanie

4.9. Przedstawianie danych

4.10. Przedstawianie wyników

4.11. Analiza wrażliwości i ocena niepewności wyników

4.11.1. Analiza wrażliwości

4.11.2. Ocena niepewności wyników

4.12. Ograniczenia i dyskusja

4.12.1. Ograniczenia

4.12.2. Dyskusja

4.13. Wnioski końcowe

5.
Analiza wpływu na system ochrony zdrowia

5.1. Analiza wpływu na budżet

5.1.1. Perspektywa

5.1.2. Horyzont czasowy

5.1.3. Elementy analizy

5.1.4. Źródła danych

5.1.5. Populacja

5.1.6. Scenariusze porównywane

5.1.7. Analiza kosztów

5.1.8. Analiza wrażliwości

5.1.9. Przedstawienie wyników

5.1.10. Ograniczenia i dyskusja

5.2. Aspekty etyczne, społeczne, prawne, wpływ na organizację udzielania świadczeń

5.3. Wnioski końcowe

Aneks 1.
Autorzy

Wytyczne przeprowadzania Oceny Technologii Medycznych (HTA), Kraków-Warszawa, marzec 2007

Wytyczne oceny technologii medycznych (HTA), wersja 2.1, Warszawa, kwiecień 2009

Wytyczne oceny technologii medycznych, wersja 3.0, Warszawa, sierpień 2016

Aneks 2.
Użyteczności

Aneks 3.
Objaśnienia użytych skrótów

Przypisy

1.
Background

1.1. The notion of Health Technology Assessment

1.2. Purpose of Health Technology Assessment

1.3. Health Technology Assessment scope

1.4. Authors of analysis and conflict of interest

2.
Decision problem analysis

2.1. Health problem

2.1.1. Health problem definition

2.2. Target population selection

2.3. Intervention

2.4. Comparators

2.5. Health outcomes

2.6. Type and quality of evidence

3.
Clinical analysis

3.1. Data

3.1.1. Data sources

3.1.2. Search strategy

3.1.3. Information selection

3.1.4. Information quality assessment

3.1.5. Presentation of included trials and data extraction

3.2. Data synthesis for effectiveness

3.2.1. Qualitative synthesis

3.2.2. Meta-analysis (quantitative synthesis)

3.2.3. Simple and network indirect comparison

3.3. Safety assessment

3.3.1. Purpose

3.3.2. Scope of safety analysis

3.4. Presentation of results

3.5. Limitations

3.6. Discussion

3.7. Final conclusions

4.
Economic analysis

4.1. Analytical strategy

4.2. Perspective

4.3. Time horizon

4.4. Analytical technique

4.4.1. Cost-utility analysis

4.4.2. Cost-effectiveness analysis

4.4.3. Cost-minimisation analysis

4.4.4. Cost-consequences analysis

4.5. Modelling

4.6. Health outcomes assessment

4.7. Cost assessment

4.7.1. Cost categories

4.7.2. Identification and measurement of used resources

4.7.3. Determination of unit costs

4.8. Discounting

4.9. Data presentation

4.10. Presentation of results

4.11. Sensitivity analysis and result uncertainty assessment

4.11.1. Sensitivity analysis

4.11.2. Result uncertainty assessment

4.12. Limitations and discussion

4.12.1. Limitations

4.12.2. Discussion

4.13. Final conclusions

5.
Analysis of impact on health care system

5.1. Budget impact analysis

5.1.1. Perspective

5.1.2. Time horizon

5.1.3. Elements of analysis

5.1.4. Data sources

5.1.5. Population

5.1.6. Compared scenarios

5.1.7. Cost analysis

5.1.8. Sensitivity analysis

5.1.9. Presentation of results

5.1.10. Limitations and discussion

5.2. Ethical, social, legal aspects, impact on the organisation of service providing

5.3. Final conclusions

Annex 1.
Authors

Guidelines for Health Technology Assessment (HTA), Krakow-Warsaw, March 2007

Guidelines for Health Technology Assessment (HTA), version 2.1, Warsaw, April 2009

Guidelines for Health Technology Assessment (HTA), version 3.0, Warsaw, August 2016

Annex 2.
Utilities

Annex 3.
Abbreviations used in the document

Footnotes

Podstawowym celem Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji jest pełnienie funkcji strażnika jakości procesu – „kultywacja roślin uprawnych i oddzielanie ich od chwastów”.

Technologia to metoda przetwarzania dóbr naturalnych w dobra użyteczne; to jednocześnie metoda i sztuka. Tak rozumiana technologia to nie tylko leki, szczepionki, urządzenia czy wyroby medyczne – to przede wszystkim procedury, algorytmy, strategie, czyli sposób na efektywne wykorzystanie zasobów przy jednoczesnym zapewnieniu jak największej korzyści zdrowotnej dla chorych ludzi. To również  empatyczne postępowanie z pacjentem w danym systemie opieki zdrowotnej.

Astronomiczny rozwój medycyny skłonił nas do wydania trzeciej edycji Wytycznych Oceny Technologii Medycznych (HTA) AOTMIT 2016. Wytyczne to drogowskaz i wstępny etap postępowania; przygotowane na ich podstawie analizy stanowią fundament i szlak wytyczający dalszy proces mający na celu podjęcie właściwych decyzji refundacyjnych.  W opracowaniu tego dokumentu brali udział  czołowi eksperci oceny technologii medycznych (ang. Health Technology Assessment, HTA) w Polsce.

Główną siłą Agencji jest niezależność od wpływów politycznych czy lobbingu biznesu. Polska Agencja wypracowała jasny i przejrzysty system krytycznej, opartej na dowodach oceny opieki zdrowotnej (ang. Evidence Based Health Care, EBHC). Naukowe podejście do podejmowania decyzji zapewnia ich powtarzalność i przejrzystość.

W ostatnich latach angażujemy w proces oceny chorych oraz ich opiekunów, aby zrozumieć ich potrzeby i uwzględnić je przy podejmowaniu decyzji. Pełna transparentność jest naszym hasłem. Zdajemy sobie sprawę, że ten postępuje etycznie, kto dba o środki publiczne i stara się zapewnić równy dostęp do dóbr deficytowych.

Wbrew pozorom to my, naszymi rekomendacjami, wpływamy istotnie na rzeczywistość w Polskiej medycynie – nieustannie czujemy to brzemię odpowiedzialności. Ostateczna rekomendacja Prezesa nie jest zwykłą oceną (assessment), ale oceną wartościującą (appraisal) i bierze pod uwagę wiele, nawet pozamedycznych, aspektów.

Możemy śmiało powiedzieć, że wdrażanie idei – „mierz to co mierzalne, a niemierzalne uczyń mierzalnym”(Galileusz) – niesie postęp i poprawę jakości opieki medycznej w Polsce.

Prezes Agencji Oceny

Technologii Medycznych i Taryfikacji

dr n. med. Wojciech J. Matusewicz

1.
INFORMACJE WSTĘPNE

Celem niniejszych Wytycznych oceny technologii medycznych (Wytyczne) jest wskazanie zasad i akceptowalnych metod przeprowadzania oceny technologii medycznych, zapewniających wysoką jakość analiz i wiarygodność ich wyników. Grupę docelową odbiorców Wytycznych, oprócz pracowników AOTMiT, stanowi szeroko rozumiana społeczność HTA, w tym pracownicy Ministerstwa Zdrowia i podmiotu zobowiązanego do finansowania świadczeń ze środków publicznych, ośrodków badawczych, członkowie Rady Przejrzystości, firmy farmaceutyczne, wykonawcy raportów i członkowie organizacji HTA. Wytyczne mogą służyć też świadomym znaczenia HTA lekarzom, pacjentom oraz wszystkim innym zainteresowanym problematyką HTA.

Wytyczne oceny technologii medycznych po raz pierwszy zostały sformułowane na zlecenie i z udziałem Agencji w marcu 2007 roku, a następnie zaktualizowane w kwietniu 2009 roku. Obecna wersja Wytycznych stanowi aktualizację poprzednich dokumentów.

Potrzeba aktualizacji wynika zarówno z postępu metodologii, jak i zgromadzonego doświadczenia w wykorzystaniu HTA w polskim systemie opieki zdrowotnej. Ponadto europejska współpraca w zakresie HTA doprowadziła do podjęcia działań międzynarodowych ograniczających powielanie prac z zakresu HTA podejmowanych w krajach członkowskich Unii Europejskiej (Dyrektywa 2011/24/UE[1]). Tworzona zgodnie z artykułem 15 Dyrektywy 2011/24/UE Europejska Sieć HTA wydała dokument[2] zalecający wykorzystanie w krajowych ocenach technologii medycznych narzędzi, raportów i baz wypracowanych w ramach EUnetHTA. W opracowaniu Wytycznych uwzględniono zapisy HTA Core Model®[3] i wytycznych metodologicznych EUnetHTA.

Prace nad Wytycznymi prowadzone były początkowo wewnętrznie w Agencji, a następnie w ramach Zespołu ds. Aktualizacji Wytycznych, którego skład zawiera Aneks 1. Wytyczne zostały przedłożone do komentowania publicznego oraz do recenzji Ministra Zdrowia.

1.1.
Definicja oceny technologii medycznych

Technologie medyczne to leki, urządzenia, procedury diagnostyczne i terapeutyczne stosowane w określonych wskazaniach, a także organizacyjne systemy wspomagające, w których obrębie wykonywane są świadczenia zdrowotne[4]. Niniejsze Wytyczne dotyczą lekowych technologii medycznych.

Ocena technologii medycznych (ang. health technology assessment, HTA) to interdyscyplinarna dziedzina wiedzy służąca podejmowaniu opartych na dowodach naukowych decyzji w zakresie polityki zdrowotnej i praktyki klinicznej. Dyscyplina ta łączy wiedzę z zakresu m.in.: medycyny, epidemiologii, biostatystyki, ekonomii, prawa i etyki. Jest postępowaniem mającym na celu podsumowanie dostępnych informacji o zdrowotnych, ekonomicznych, społecznych i etycznych aspektach zastosowania technologii medycznych, prowadzonym w sposób przejrzysty i systematyczny, według powszechnie akceptowanych zasad, dla uzyskania jak najwyższej wiarygodności wyników.

Ocena technologii medycznych polega na ocenie inkrementalnych korzyści (w zakresie skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa) związanych z wprowadzeniem technologii medycznej do praktyki klinicznej (porównawcza ocena efektywności klinicznej, ocena względnej efektywności, ang. relative effectiveness assessment[5], REA) w relacji do związanych z tym inkrementalnych kosztów.

1.2.
Cel oceny technologii medycznych

Celem prowadzenia oceny technologii medycznych jest dostarczanie informacji, które są niezbędne do podejmowania opartych na racjonalnych podstawach decyzji z zakresu polityki zdrowotnej. Decyzje te mają służyć dobru pacjentów i zmierzają do zapewnienia bezpieczeństwa zdrowotnego, uzyskania efektów zdrowotnych o największej wartości oraz optymalnego wykorzystania dostępnych środków na opiekę zdrowotną.

1.3.
Zakres oceny technologii medycznych

Pełen raport oceny technologii medycznej (raport HTA) składa się z analiz:

1. problemu decyzyjnego,

2. klinicznej,

3. ekonomicznej,

4. wpływu na system ochrony zdrowia.

Rozpoczęcie oceny technologii medycznej musi być poprzedzone analizą problemu decyzyjnego, która stanowi swoisty protokół dla analiz: klinicznej, ekonomicznej i finansowej.

1.4.
Informacja o autorach analiz i konflikcie interesów

Ocena technologii medycznych wymaga informacji o zleceniodawcy oraz autorach i wkładzie każdego z nich w opracowanie analizy. Konieczne jest także załączenie przez nich informacji o konfliktach interesów.

2.
ANALIZA PROBLEMU DECYZYJNEGO

Analiza problemu decyzyjnego (ang. scoping) stanowi przegląd podstawowych informacji niezbędnych do poprawnego wykonania raportu HTA. Zaleca się wykonanie analizy problemu decyzyjnego jako oddzielnego dokumentu, który musi stanowić wspólny punkt wyjścia dla analiz poszczególnych technologii medycznych związanych z danym problemem zdrowotnym. Kierunki i zakres analiz oraz metody, w tym zasady wyboru danych i informacji zawartych w raporcie HTA, muszą być przedstawione w analizie problemu decyzyjnego.

Analiza problemu decyzyjnego pozwala poprawnie zbudować kryteria włączania badań do analizy według schematu PICOS (ang. population, intervention, comparison, outcome, study):

» populacja, w której dana interwencja będzie stosowana (P);

» proponowana interwencja (I);

» proponowane komparatory (C);

» efekty zdrowotne, czyli punkty końcowe, względem których oceniana będzie efektywność kliniczna (O);

» rodzaj włączanych badań (S).

Rodzaj badań włączanych do analiz zależy od rodzaju przeprowadzanej analizy, co wskazano w dalszych częściach Wytycznych.

W analizach przygotowywanych zgodnie z niniejszymi Wytycznymi zaleca się powiązanie istotnych wskazań i interwencji z kodami ICD-9-CM[6] i ICD-10[7]; pożądane jest też określenie tymi kodami działań niepożądanych, szczególnie przy omawianiu możliwości i sposobów monitorowania bezpieczeństwa terapii.

2.1.
Problem zdrowotny

Przystępując do wykonania raportu HTA, należy przedstawić problem zdrowotny, którego ma on dotyczyć[8].

Opis problemu zdrowotnego, dokonany w oparciu o wiarygodne źródła informacji, powinien być zwięzły i zawierać podstawowe informacje istotne dla decyzji podejmowanych w dalszej części raportu HTA oraz umożliwiające jednoznaczne określenie miejsca ocenianej technologii w procesie diagnostyczno-terapeutycznym rozpatrywanej jednostki chorobowej.

2.1.1.
Definiowanie problemu zdrowotnego

Należy podać definicję jednostki chorobowej wraz z kodem ICD-10 oraz ogólną klasyfikację. Jeżeli przedmiotem analiz jest szczególna populacja docelowa (np. określone stadium zaawansowania choroby), należy przedstawić zwięzły opis ogólny jednostki chorobowej, po czym przejść do szczegółowej charakterystyki docelowego problemu zdrowotnego (np. określony stopień zaawansowania).

Etiologia i patogeneza

Należy zwięźle opisać przyczyny i mechanizm rozwoju choroby oraz czynniki ryzyka jej wystąpienia.

Rozpoznawanie

Należy opisać zasady i kryteria rozpoznawania choroby, w tym badania niezbędne do postawienia/potwierdzenia diagnozy, z uwzględnieniem warunków polskich. Należy się przy tym powołać na wiarygodne źródła, najlepiej na wytyczne kliniczne oparte na przeglądzie systematycznym dowodów naukowych. Jeśli w rozpoznawaniu stosowane są swoiste skale lub testy, należy je scharakteryzować z podaniem punktów odcięcia i informacji o ich walidacji.

Obraz kliniczny, przebieg naturalny, powikłania i rokowanie

Należy opisać naturalny przebieg choroby i objawy/zespoły objawów, ze szczególnym uwzględnieniem tych istotnych z punktu widzenia chorego. Opis powinien zawierać wskazanie czynników rokowniczych oraz czynników wpływających na przebieg choroby, a także omówienie związanej z chorobą utraty jakości życia. Należy przedstawić sposób monitorowania postępu choroby.

Z informacji zawartych w tym rozdziale powinno m.in. jednoznacznie wynikać, które punkty końcowe badań klinicznych można uznać za punkty końcowe istotne klinicznie.

Epidemiologia i obciążenie chorobą

Należy przedstawić dane epidemiologiczne, w tym zapadalność i chorobowość, ze szczególnym zwróceniem uwagi na dane dla polskiej populacji. Należy także omówić w sposób ogólny problem zdrowotny z perspektywy zdrowia publicznego (obciążenia społeczno-ekonomiczne).

Aktualne postępowanie medyczne

Należy opisać zalecane leczenie, najlepiej na podstawie wytycznych klinicznych opartych na dowodach. Następnie należy opisać sposoby leczenia zalecane w polskich wytycznych klinicznych. Powyższy opis powinien zwięźle przedstawiać sposób leczenia w poszczególnych stopniach zaawansowania choroby, z naciskiem na stadium, w którym ma być stosowana terapia stanowiąca przedmiot oceny.

Należy pamiętać, że istniejąca aktualna praktyka medyczna w Polsce może nie pokrywać się z zalecaną w międzynarodowych wytycznych klinicznych (patrz też podrozdz. 2.4. Komparatory).

Dopełnieniem opisu powinno być zestawienie opcji terapeutycznych aktualnie w Polsce refundowanych w ocenianym wskazaniu.

2.2.
Wybór populacji docelowej

Należy przedstawić charakterystykę populacji docelowej, czyli populacji, która będzie poddawana ocenianej interwencji. Konieczne jest porównanie wskazań zarejestrowanych ze wskazaniami rozpatrywanymi w analizie; ewentualne zawężenie/rozszerzenie wskazań powinno się uzasadnić.

Jeżeli oceniana technologia będzie stosowana w szczególnej subpopulacji pacjentów z rozpoznaniem danej jednostki chorobowej (np. wyróżnionej ze względu na obecność konkretnej mutacji genowej), należy oddzielnie podać kryteria dodatkowe, służące wyodrębnieniu ocenianej subpopulacji. Powinno się wykazać, że zawężona populacja da się jednoznacznie wyodrębnić za pomocą wskazanych kryteriów; jeśli tak nie jest, należy przeanalizować przyczyny i konsekwencje takiego stanu rzeczy.

Należy w sposób orientacyjny określić potencjalną liczebność populacji wraz z zakresem niepewności i opisać metodę jej oszacowania. Szczególnie ważne jest uwzględnienie danych polskich, jeśli są one dostępne.

2.3.
Interwencja

Należy przedstawić interwencję ocenianą z uwzględnieniem następujących aspektów[9]:

» dopuszczenie do obrotu: podmiot odpowiedzialny i/lub wnioskodawca. W przypadku interwencji dopuszczonej do obrotu na terenie Polski[10] należy podać datę rejestracji oraz wszystkie zarejestrowane wskazania. Dla technologii niezarejestrowanych w Polsce właściwe jest podanie dat i miejsc ich rejestracji w innych krajach oraz warunków określonych przez instytucje rejestrujące, w szczególności FDA[11], o ile dane takie są dostępne. Należy podać, czy w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego wskazano szczególne warunki dopuszczenia oraz czy dopuszczenie jest terminowe;

» mechanizm działania, grupa terapeutyczna, kod ATC;

» warunki, w jakich oceniana technologia ma być dostępna lub refundowana (np. dostępna w aptece przepisywana przez lekarza podstawowej opieki zdrowotnej, w opiece specjalistycznej, w lecznictwie szpitalnym);

» kompetencje niezbędne do zastosowania technologii (np. lek ordynowany przez lekarza specjalistę w określonej dziedzinie). Niezbędne informacje, które należy przekazać pacjentowi/opiekunowi;

» niezbędne monitorowanie stosowania technologii (zarówno z uwagi na skuteczność, jak i bezpieczeństwo) oraz niezbędne informacje dodatkowe;

» status refundacyjny w Polsce, z podaniem zakresu wskazań objętych refundacją, w tym zakresu wskazań pozarejestracyjnych (optymalnie wg kodów ICD-10).

Ponadto, na podstawie aktualnych wytycznych klinicznych, należy odnieść się do miejsca ocenianej technologii w terapii bądź diagnostyce: linia leczenia, czy jest to technologia stosowana samodzielnie, czy dodana do dotychczasowego standardu leczenia (ang. add-on). Należy wskazać, czy zgodnie z wytycznymi klinicznymi leczenie powinno być stosowane bezterminowo czy przez czas ograniczony (w takim przypadku powinno się orientacyjnie określić czas trwania terapii ocenianą technologią medyczną).

Należy przedstawić aktualne rekomendacje dotyczące finansowania ocenianej interwencji ze środków publicznych, w Polsce i w innych krajach.

2.4.
Komparatory

Ocena inkrementalnych korzyści (w zakresie skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa) związanych z wprowadzeniem nowej technologii medycznej do praktyki klinicznej w ramach oceny technologii medycznych dokonywana jest poprzez porównanie wyników zdrowotnych i kosztów nowej interwencji z konsekwencjami kontynuacji opcjonalnych sposobów postępowania, tj. obecnie stosowanych w populacji docelowej. Interwencje opcjonalne, których skuteczność, bezpieczeństwo i koszt stanowią punkt odniesienia w ocenie nowej technologii, nazywa się komparatorami. Porównanie takie ma na celu zbadanie, czy oceniana interwencja niesie dodaną wartość terapeutyczną lub ekonomiczną.

Technologią opcjonalną może być każda procedura medyczna/technologia medyczna, w tym np. lek, wyrób medyczny, procedura medyczna lub interwencja psychologiczna, radioterapia, fizjoterapia, zabieg chirurgiczny, a także porada (np. w zakresie rzucania palenia) oraz kombinacja interwencji zdrowotnych przeprowadzanych równocześnie lub sekwencyjnie, jak również naturalny przebieg choroby (brak aktywnego leczenia). Często w przypadku pierwszej technologii medycznej o udowodnionej efektywności klinicznej w danym wskazaniu, czy w danej subpopulacji, jest nią najlepsza terapia podtrzymująca (ang. best supportive care, BSC) lub technologie o skuteczności placebo.

Na wstępnym etapie wyboru komparatora należy rozpatrzyć wszystkie potencjalne interwencje opcjonalne, które można zastosować w ocenianym wskazaniu, zwłaszcza finansowane ze środków publicznych w Polsce. W rozważaniach należy uwzględnić technologie z danej grupy terapeutycznej, jak również inne technologie, które stosuje się w ocenianym wskazaniu w celu osiągnięcia podobnego celu terapeutycznego co w przypadku ocenianej interwencji.

Należy wskazać niezaspokojone potrzeby pacjentów w kontekście ocenianej interwencji i obecnie stosowanych opcji terapeutycznych.

Komparatorem dla ocenianej interwencji w pierwszej kolejności musi być istniejąca (aktualna) praktyka medyczna, czyli sposób postępowania, który w praktyce medycznej prawdopodobnie zostanie zastąpiony przez ocenianą technologię (patrz par. Aktualne postępowanie medyczne, s. 15). Źródłem informacji na temat istniejącej praktyki medycznej mogą być m.in.[12]:

» wykaz świadczeń gwarantowanych[13];

» analiza rynku sprzedaży leków;

» wytyczne praktyki klinicznej oraz konsultacje z ekspertami klinicznymi;

» rejestry.

Jeżeli istnieją ku temu merytoryczne przesłanki, zaleca się przeprowadzenie porównania również z innymi komparatorami, np. interwencją najtańszą lub uznawaną za najskuteczniejszą (np. zgodnie z obowiązującymi wytycznymi praktyki klinicznej, przeglądami systematycznymi lub opinią ekspertów klinicznych).

Wybór komparatorów należy uzasadnić w oparciu o aktualne wytyczne i standardy postępowania oraz praktykę kliniczną, uwzględniając cel leczenia: np. wyleczenie, wydłużenie przeżycia, opóźnienie rozwoju choroby, zapobieganie objawom i ich kontrola, zapobieganie/przeciwdziałanie działaniom niepożądanym. Należy wskazać istotne klinicznie działania niepożądane[14] komparatorów, w tym działania niepożądane istotne z punktu widzenia jakości życia chorych.

Należy zachować zgodność komparatorów w analizie klinicznej i ekonomicznej.

2.5.
Efekty zdrowotne

Ocena korzyści zdrowotnych wnoszonych przez ocenianą technologię medyczną powinna być dokonywana przez analizę istotnych klinicznie punktów końcowych[15], odgrywających kluczową rolę w danej jednostce chorobowej. Można wskazać trzy główne kategorie, grupujące istotne klinicznie punkty końcowe:

» punkty końcowe odnoszące się do śmiertelności (ang. mortality);

» punkty końcowe odnoszące się do przebiegu/nasilenia choroby (ang. morbidity);

» punkty końcowe odnoszące się do zależnej od zdrowia jakości życia (ang. health related quality of life, HRQoL).

Do klinicznie istotnych punktów końcowych należą też zdarzenia i działania niepożądane (z podziałem na ciężkie i pozostałe)[16].

Punkty końcowe raportowane w analizach powinny:

» być zdefiniowane i uzasadnione w opisie problemu decyzyjnego;

» dotyczyć ocenianej jednostki chorobowej i jej przebiegu;

» odzwierciedlać medycznie istotne aspekty problemu zdrowotnego i jednocześnie umożliwiać wykrycie potencjalnych różnic między porównywanymi technologiami;

» mieć zasadnicze znaczenie dla podejmowania racjonalnych decyzji klinicznych (punkty krytyczne dla danego problemu zdrowotnego).

Przy raportowaniu wyników dla punktów końcowych należy dokładnie opisać sposoby postępowania z danymi utraconymi[17].

Wyniki leczenia należy poddać analizie w najdłuższym dostępnym okresie obserwacji. Ocena wyników leczenia w krótkim czasie obserwacji jest wystarczająca w problemach zdrowotnych o przebiegu ostrym, bez konsekwencji długoterminowych. W chorobach przewlekłych wyższą wartość mają wyniki uzyskane w dłuższym okresie obserwacji, jakkolwiek w niektórych sytuacjach ocena skuteczności leczenia – ze względu na długie oczekiwane przeżycie – będzie musiała być dokonywana w oparciu o wyniki uzyskane w krótszym okresie obserwacji[18].

W analizie przeżycia zaleca się raportowanie przeżycia całkowitego (ang. overall survival); należy przedstawić dane nieskorygowane, a w uzasadnionych przypadkach również dane skorygowane o efekt przejścia do grupy interwencji (ang. cross-over).

Jeśli ocena efektywności klinicznej jest przeprowadzona w oparciu o wyniki w zakresie zastępczych (surogatowych) punktów końcowych, w analizie klinicznej konieczne jest wiarygodne wykazanie ich związku z klinicznie istotnymi punktami końcowymi[19]. Walidacja surogatowych punktów końcowych powinna być dokonywana w odniesieniu do rozpatrywanego problemu zdrowotnego.

Nie zaleca się włączania do analizy punktów końcowych zdefiniowanych w ramach analizy post hoc. W uzasadnionych przypadkach (np. analiza specyficznych subpopulacji) dopuszcza się wykorzystanie danych z analiz post hoc, jednak wyniki takich analiz należy interpretować z ostrożnością. Należy odróżnić analizy post hoc od analiz w podgrupach chorych o wyjściowym różnym rokowaniu zakładających efekt działania leku obserwowany w całej badanej populacji.

Stosowanie złożonych punktów końcowych zalecane jest wyłącznie w przypadku, gdy zostały one predefiniowane w protokole badania klinicznego. Nie zaleca się analizowania złożonych punktów końcowych zdefiniowanych w ramach analizy post hoc; jeśli analizy w podgrupach chorych były predefiniowane na etapie planowania badania, ich wyniki mają większe znaczenie niż typowych analiz post hoc. W przypadku raportowania złożonych punktów końcowych niezbędne jest podanie nie tylko wyników dla złożonego punktu końcowego, ale też oddzielnie dla każdego komponentu, nawet gdy nie osiągnęły istotności statystycznej[20].

Gdy wyniki oceny klinicznej uzyskane zostały przy użyciu skal lub kwestionariuszy, należy przedstawić informacje o ich walidacji oraz istotności klinicznej wyników. W przypadku konwersji zmiennych ciągłych lub porządkowych na zmienne dychotomiczne (np. zdrowy – chory) konieczne jest uzasadnienie punktu odcięcia[21].

2.6.
Rodzaj i jakość dowodów

Do analizy skuteczności klinicznej należy włączać przede wszystkim dowody naukowe najwyższej jakości, których metodyka umożliwia uzyskanie najbardziej wiarygodnych danych w zakresie efektywności eksperymentalnej ocenianej interwencji (patrz tab. 1, s. 31).

W uzasadnionych przypadkach do analizy bezpieczeństwa powinno się włączać również dowody naukowe z niższych poziomów klasyfikacji (tab. 1), szczególnie badania kliniczne z długim okresem obserwacji i prowadzone na próbach o dużej liczebności (patrz też ustęp 3.3.2. Zakres analizy bezpieczeństwa). W przypadku braku danych o profilu bezpieczeństwa interwencji w rozpatrywanym wskazaniu zalecane jest odniesienie się do wyników w zakresie profilu bezpieczeństwa leku stosowanego w innych populacjach. Przedstawienie wiarygodnych danych na temat bezpieczeństwa interwencji jest kluczowe zwłaszcza w przypadku powoływania się w ocenie efektywności klinicznej na pośrednie lub surogatowe punkty końcowe.

Jeśli badanie włączone do oceny skuteczności klinicznej nie spełnia wymogów niniejszych Wytycznych co najmniej w zakresie wyboru głównych punktów końcowych (patrz podrozdz. 2.5. Efekty zdrowotne), należy stwierdzić ograniczoną możliwość wnioskowania na podstawie danej analizy o rzeczywistej wartości klinicznej ocenianej technologii.

3.
ANALIZA KLINICZNA

Analiza kliniczna dotyczy wyników zdrowotnych ocenianej technologii medycznej. Informuje o skuteczności i bezpieczeństwie w określonej populacji w porównaniu z odpowiednimi komparatorami[22] (porównawcza ocena efektywności eksperymentalnej i praktycznej, ang. relative efficacy/effectiveness assessment[23], REA).

3.1.
Dane

Poszukiwane w toku analizy klinicznej dane powinny dotyczyć efektywności eksperymentalnej (ang. efficacy) i efektywności praktycznej (ang. effectiveness). Wyszukiwanie i selekcja danych powinny odbywać się w ramach przeglądu systematycznego w oparciu o szczegółowy protokół, opracowany przed przystąpieniem do tych działań i zawierający m.in. określone kryteria włączania badań do analizy oraz kryteria ich wykluczania.

3.1.1.
Źródła danych

W ramach analizy klinicznej należy przeprowadzić systematyczne wyszukiwanie wszystkich danych naukowych, które dotyczą rozpatrywanego problemu. W pierwszej kolejności należy odnaleźć i przedstawić wyniki już istniejących niezależnych raportów oceny technologii medycznych (raporty HTA) oraz przeglądów systematycznych dostępnych w:

» Bibliotece Cochrane (Cochrane Library);

» bazie MEDLINE;

» bazie EMBASE.

Kolejnym etapem analizy klinicznej powinno być przedstawienie wniosków płynących z odszukanych opracowań wtórnych oraz omówienie ograniczeń odnalezionych prac, w szczególności w kontekście celu i zakresu przeprowadzanej analizy klinicznej. Odnalezione opracowania można również wykorzystać jako źródło informacji o praktyce analitycznej w danym problemie decyzyjnym. W uzasadnionych przypadkach dopuszcza się możliwość przeprowadzenia analizy klinicznej wyłącznie w oparciu o wyniki odnalezionych przeglądów systematycznych (konieczność wykonania analizy klinicznej w krótkim czasie, odnaleziony przegląd lub przeglądy są systematyczne, aktualne, odpowiadają na postawione pytanie badawcze, a metodyka spełnia wymogi jakościowe). W celu weryfikacji aktualności przeglądu należy przeprowadzić przeszukiwanie baz informacji medycznej ukierunkowane na identyfikację badań opublikowanych w okresie późniejszym niż objęty wyszukiwaniem w opublikowanym przeglądzie. Jakość odnalezionych przeglądów systematycznych należy ocenić z wykorzystaniem aktualnej wersji skali AMSTAR[24].

Celem wykonania przeglądu systematycznego badań pierwotnych jest odnalezienie wszystkich doniesień naukowych, które spełniają kryteria włączenia do analizy. W pierwszej kolejności należy poszukiwać badań, w których bezpośrednio porównywano badaną technologię z wybranym komparatorem lub komparatorami (ang. head to head trials).

Podstawowymi bazami do poszukiwania badań pierwotnych są:

» MEDLINE;

» EMBASE;

» Biblioteka Cochrane.

W uzasadnionych przypadkach zalecane jest przeszukanie także innych baz informacji medycznej, zgodnie z wytycznymi EUnetHTA[25].

Konieczne jest uzupełnienie przeszukiwania baz informacji medycznych poprzez skorzystanie z innych źródeł, w tym:

» odniesień bibliograficznych zawartych w publikacjach dotyczących oceny efektywności klinicznej oraz praktycznej;

» rejestrów badań klinicznych (co najmniej 2 rejestry; wymagane jest przeszukanie rejestru clinicaltrials.gov oraz clinicaltrialsregister.eu) w celu odnalezienia badań zakończonych, ale nieopublikowanych.

Należy także rozważyć potrzebę uzupełniającej identyfikacji danych naukowych następującymi sposobami:

» konsultacje z ekspertami klinicznymi;

» niesystematyczne wyszukiwanie danych publikowanych w czasopismach specjalistycznych zajmujących się ocenianą technologią i nieindeksowanych w wykorzystywanych bazach informacji medycznej;

» kontaktowanie się z autorami badań klinicznych, m.in. w celu uzyskania i włączenia do analizy szczegółowych danych niepublikowanych;

» wykorzystanie wyszukiwarek internetowych;

» konsultacje z producentami, w szczególności w zakresie informacji o zdarzeniach/działaniach niepożądanych (na podstawie okresowych raportów o bezpieczeństwie, ang. periodic safety update report, PSUR);

» wykorzystanie danych z dokumentacji rejestracyjnej leku dostępnej na stronach internetowych agencji rejestracyjnych, tj. Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (URPL), EMA, FDA (w tym analiza komunikatów dotyczących bezpieczeństwa stosowania danej technologii).

W każdym przypadku należy poszukiwać danych na temat efektywności eksperymentalnej i praktycznej rozpatrywanej technologii medycznej. Dane dotyczące efektywności eksperymentalnej uzyskiwane są przede wszystkim w wyniku systematycznego przeglądu prób klinicznych z randomizacją.

W przypadku chorób rzadkich i/lub uwarunkowań etycznych dotyczących prowadzenia prób klinicznych uzasadniona jest ocena efektywności eksperymentalnej w oparciu o badania jednoramienne, szczególnie gdy taki rodzaj badań jest rekomendowany przez organy rejestracyjne.

Dane odnoszące się do efektywności praktycznej powinny pochodzić z wiarygodnych i rzetelnych badań prowadzonych w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej (ang. real world data, RWD; real world evidence, RWE). Mogą to być badania prospektywne oraz retrospektywne (pragmatyczne próby kliniczne z randomizacją[26], [27], [28], badania obserwacyjne oraz bazy danych, w tym rejestry pacjentów, bazy danych płatnika oraz innych podmiotów).

W uzasadnionych sytuacjach dopuszcza się możliwość uwzględnienia w analizie klinicznej nieopublikowanych danych odnoszących się do efektywności eksperymentalnej lub praktycznej. W każdym przypadku ocena efektywności powinna opierać się na danych naukowych cechujących się najwyższym poziomem wiarygodności. Stopień zgodności efektywności eksperymentalnej i praktycznej powinien zostać opatrzony komentarzem.

3.1.2.
Strategia wyszukiwania

Strategia wyszukiwania powinna zostać opracowana odpowiednio do zdefiniowanego problemu decyzyjnego i być zgodna z zaleceniami Cochrane Handbook oraz Centre for Reviews and Dissemination (CRD), wskazanymi przez EUnetHTA[29], dotyczącymi prawidłowego przeprowadzenia przeglądu systematycznego. Zaleca się stosowanie strategii wyszukiwania o możliwie najwyższej czułości. Jedynie w przypadku dużej liczby trafień można zwiększać swoistość przeszukiwania kosztem jego czułości. Jeżeli w różnych bazach zastosowano strategie różniące się istotnie czułością, wymagane jest uzasadnienie takiego postępowania. Kryteria wyszukiwania powinny uwzględniać elementy schematu PICOS, przedstawionego w rozdz. 2. Analiza problemu decyzyjnego. W strategii wyszukiwania nie zaleca się stosowania słów kluczowych odnoszących się do punktów końcowych.

Efektem końcowym wyszukiwania powinno być zgromadzenie wszystkich dostępnych badań i danych niezbędnych do wykonania rzetelnej oceny skuteczności klinicznej i praktycznej oraz profilu bezpieczeństwa przedmiotowej technologii medycznej.

Proces wyszukiwania danych i informacji trzeba szczegółowo opisać, aby można było ocenić jego poprawność oraz by umożliwić jego powtórzenie w przypadku weryfikacji analizy[30]. Przedstawienie wyników wyszukiwania powinno zawierać następujące informacje:

» słowa kluczowe i deskryptory zastosowane w czasie wyszukiwania;

» użyte operatory logiki Boole’a;

» użyte filtry;

» przedział czasowy objęty wyszukiwaniem/datę przeprowadzenia ostatniego wyszukiwania;

» liczby odnalezionych rekordów oddzielnie dla poszczególnych zapytań (kwerend) użytych w strategii wyszukiwania.

3.1.3.
Selekcja informacji

Proces weryfikacji, mający na celu ocenę, czy odnalezione doniesienia naukowe spełniają kryteria włączenia do analizy, należy przeprowadzić etapowo. Pierwszy etap obejmuje selekcję na podstawie tytułów i streszczeń, a dalsze – na podstawie pełnych tekstów publikacji. Selekcja badań powinna być dokonywana na podstawie przyjętych przed rozpoczęciem wyszukiwania kryteriów włączenia i wyłączenia, zgodnych ze zdefiniowanym schematem PICOS (protokół przeglądu systematycznego).

W sytuacji, gdy populacja docelowa zdefiniowana na etapie analizy problemu decyzyjnego nie odpowiada próbie ocenianej w odnalezionym materiale dowodowym, dopuszcza się przeprowadzenie analizy klinicznej w populacji zbliżonej do docelowej. W takim przypadku należy przedyskutować potencjalny wpływ różnic między populacjami na wyniki uzyskane w analizie klinicznej.

W procesie selekcji należy wyróżnić doniesienia naukowe stanowiące podstawę oceny efektywności eksperymentalnej i praktycznej.

Selekcja badań pierwotnych powinna dotyczyć publikacji w językach: angielskim, polskim, a w uzasadnionych przypadkach – także w innych.

Algorytm postępowania w selekcji badań i włączaniu ich do analizy skuteczności eksperymentalnej i praktycznej zaprezentowano na rys. 1.

Rys. 1. Algorytm postępowania w selekcji badań i włączaniu ich do analizy klinicznej

Na wszystkich etapach selekcja badań w ramach przeglądu systematycznego powinna być wykonywana przez co najmniej dwóch analityków, którzy pracują niezależnie. Należy podać stopień zgodności[31] między analitykami dokonującymi selekcji na etapie analizy pełnych tekstów publikacji. Preferowaną metodą rozstrzygania niezgodności jest uzyskiwanie konsensusu. W odpowiednich miejscach opracowania należy podać inicjały analityków wykonujących poszczególne zadania.

Analiza powinna przejrzyście informować o liczbie dostępnych doniesień naukowych na poszczególnych etapach wyszukiwania i selekcji badań. Proces prowadzący do ostatecznej selekcji należy przedstawić w postaci diagramu zgodnego z zaleceniami PRISMA[32], [33]. Powinno się także przedstawić przyczyny wykluczenia badań na poszczególnych etapach selekcji, w tym szczegółowe przyczyny wykluczenia w przypadku publikacji ocenianych na podstawie pełnego tekstu.

Wszystkie skale i kwestionariusze powinny być przedstawione w załącznikach do przeglądu systematycznego.

3.1.4.
Ocena jakości informacji

Ocena jakości danych pozwala określić ich wiarygodność wewnętrzną[34] (ang. internal validity) oraz zewnętrzną[35] (ang. external validity).

Ocena jakości informacji dostarczanych przez badania włączone do analizy wymaga rozważenia szeregu czynników:

» metodyki przeprowadzania poszczególnych badań;

» ryzyka błędu systematycznego (ang. bias);

» spójności między wynikami poszczególnych badań włączonych do przeglądu;

» stopnia, w jakim wyniki stwierdzone w badaniach naukowych można przenieść (uogólnić) na populację, której ma dotyczyć analiza.

Należy ocenić podobieństwo próby z badań klinicznych do potencjalnej populacji, podobieństwo interwencji (np. problem efektu klasy w przypadku leków), zbieżność wyników obserwowanych w badaniach naukowych z wynikami oczekiwanymi (np. problem surogatów)[36].

Ocenę wiarygodności badań z randomizacją należy przeprowadzić zgodnie z procedurą oceny ryzyka błędu systematycznego opisaną w Cochrane Handbook.

Badania prospektywne z grupą kontrolną i randomizacją należy oceniać za pomocą narzędzia Cochrane Collaboration dla badań z randomizacją, w innych przypadkach (badania bez randomizacji lub badania retrospektywne) za pomocą kwestionariusza NOS[37], natomiast badania jednoramienne w skali NICE[38]. Do oceny przeglądów systematycznych rekomenduje się zastosowanie aktualnej skali AMSTAR (przyjęte w literaturze kryteria oceny: <5 przegląd o niskiej jakości, ≥5 i <9 przegląd o umiarkowanej jakości, ≥9 przegląd o wysokiej jakości)[39]. Możliwa jest także osobna ocena badań za pomocą zmodyfikowanych skal, działanie to wymaga jednak uzasadnienia ich wyboru[40].

3.1.5.
Przedstawienie badań włączonych i ekstrakcja danych

W celu przedstawienia badań należy zestawić w tabelach wszystkie dane odnoszące się do określonego problemu klinicznego. Wykaz ten musi zawierać liczbę i typ włączonych badań oraz charakterystykę każdego z nich, uwzględniającą: okres obserwacji, liczbę ośrodków wykonujących badanie, listę sponsorów, liczebność badanej próby, charakterystykę pacjentów, szczegóły interwencji i uzyskane wyniki oraz inne informacje, które mają znaczenie dla oceny wiarygodności zewnętrznej. Dla każdego badania włączonego do analizy powinno się przedstawić zwięzłą charakterystykę zamieszczoną w aneksie.

W odniesieniu do randomizowanego badania klinicznego należy określić przyjęte podejście do testowania hipotezy (superiority, non-inferiority, equivalence).

Zestawienie powinno zostać wykonane w oparciu o klasyfikację doniesień naukowych zamieszczoną w tab. 1 wraz z podaniem typu włączonego badania. Definicje typów badań wskazanych w poniższej tabeli można znaleźć w słowniku HTAGlossary.net (jęz. angielski)[41].

Tab. 1. Klasyfikacja doniesień naukowych[42]

Typ badania

Rodzaj badania

Opis podtypu

Przegląd systematyczny RCT

IA

Metaanaliza na podstawie wyników przeglądu systematycznego RCT

IB

Systematyczny przegląd RCT bez metaanalizy

Badanie eksperymentalne

IIA

Poprawnie zaprojektowana kontrolowana próba kliniczna z randomizacją (ang. randomised controlled trial, RCT), w tym pragmatyczna próba kliniczna z randomizacją (ang. pragmatic randomised controlled trial, pRCT)

IIB

Poprawnie zaprojektowana kontrolowana próba kliniczna (ang. clinical controlled trial, CCT) z pseudorandomizacją

IIC

Poprawnie zaprojektowana kontrolowana próba kliniczna bez randomizacji

IID

Badanie jednoramienne

Badanie obserwacyjne z grupą kontrolną

IIIA

Przegląd systematyczny badań obserwacyjnych

IIIB

Poprawnie zaprojektowane prospektywne badanie kohortowe z równoczasową grupą kontrolną

IIIC

Poprawnie zaprojektowane prospektywne badanie kohortowe z historyczną grupą kontrolną

IIID

Poprawnie zaprojektowane retrospektywne badanie kohortowe z równoczasową grupą kontrolną

IIIE

Poprawnie zaprojektowane badanie kliniczno-kontrolne (retrospektywne)

Badanie opisowe

IVA

Seria przypadków – badanie pretest/posttest[43]

IVB

Seria przypadków – badanie posttest[44]

IVC

Inne badanie grupy pacjentów

IVD

Opis przypadku

Opinia ekspertów

V

Opinia ekspertów w oparciu o doświadczenie kliniczne oraz raporty paneli ekspertów

W ostatecznej ocenie wykorzystuje się przede wszystkim odnalezione badania z najwyższego poziomu klasyfikacji. Najwyższy poziom wiarygodności zajmują przeglądy systematyczne RCT (z metaanalizą danych pojedynczych pacjentów[45], metaanalizą wyników włączonych badań pierwotnych lub bez metaanalizy), odzwierciedlające problem kliniczny pod względem populacji docelowej, komparatora, badanego punktu końcowego, pod warunkiem że są one aktualne i zgodne z wytycznymi przeprowadzania takich badań. Wartość materiałów dowodowych na każdym poziomie hierarchii zależy przede wszystkim od jakości metodycznej włączonych badań oraz spełnienia warunków oceny technologii medycznych[46].

Plan postępowania w procesie ekstrahowania danych z wyselekcjonowanych badań winien określać:

» rodzaje informacji wypisywanych z publikacji,

» liczbę osób dokonujących ekstrakcji i ich inicjały,

» formularz ekstrakcji danych.

3.2.
Synteza danych w zakresie skuteczności

Synteza wyników służy agregacji odnalezionych danych oraz określeniu poziomu związanej z nią niepewności oszacowań. Wyniki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa ocenianej technologii względem komparatora należy wyrazić za pomocą parametru adekwatnego do charakteru rozpatrywanego punktu końcowego.

Zalecane jest przedstawienie lub oszacowanie wyników dla punktów końcowych zdefiniowanych w ramach analizy problemu decyzyjnego (podrozdz. 2.5. Efekty zdrowotne).

Zalecane jest opracowanie wyników za pomocą metaanalizy, pod warunkiem niestwierdzenia istotnej heterogeniczności klinicznej, metodycznej i statystycznej badań; szczegółowe omówienie warunków przeprowadzenia metaanalizy znajduje się w ustępie 3.2.2. Metaanaliza (synteza ilościowa). W przypadku braku możliwości przeprowadzenia ilościowej analizy wyników należy wykonać analizę jakościową ograniczoną do tabelarycznego zestawienia wyników badań włączonych do przeglądu i ich krytycznej oceny.

3.2.1.
Synteza jakościowa

Należy wykonać zestawienie danych dotyczących skuteczności oraz bezpieczeństwa rozpatrywanej technologii i komparatora, umieszczając je w jednolitym formacie tabelarycznym. Zestawienie to powinno uwzględniać dokonaną uprzednio ocenę wiarygodności źródła i jakości danych[47]. Należy zestawić wyniki wszystkich doniesień naukowych spełniających kryteria włączenia do przeglądu systematycznego.

Należy przedstawić wyniki dla punktów końcowych każdego badania. W przypadku stwierdzenia heterogeniczności uzyskanych wyników konieczne jest prześledzenie i scharakteryzowanie różnic.

Zestawienie należy przedstawić w formie umożliwiającej porównanie wyników poszczególnych badań dla określonego punktu końcowego. Taki sposób prezentowania służy wykrywaniu potencjalnych podobieństw lub różnic między wynikami włączonych badań, a także między porównywanymi technologiami medycznymi.

Dane liczbowe należy przedstawić w formie tabeli zawierającej:

» liczebność próby dla każdej interwencji;

» wynik w postaci miar centralnych i miar rozrzutu dla każdego punktu końcowego w przypadku zmiennych ciągłych, a w przypadku zmiennych dychotomicznych – liczby i odsetki pacjentów, u których stwierdzono wystąpienie punktu końcowego;

» parametry pozwalające na porównawczą ocenę efektywności klinicznej rozpatrywanej technologii medycznej względem komparatora (różnice między średnimi wynikami porównywanych interwencji dla danych ciągłych lub parametry względne i bezwzględne dla danych dychotomicznych[48]) wraz z przedziałami ufności i oceną istotności statystycznej zaobserwowanych różnic.

3.2.2.
Metaanaliza (synteza ilościowa)

Przed zastosowaniem statystycznych metod syntezy należy określić stopień i przyczyny niejednorodności (heterogeniczności) wyników badań. Sposób jej oceny oraz dalsze postępowanie powinny być zgodne z wytycznymi Cochrane Collaboration[49].

Jeśli istnieją wątpliwości dotyczące jakości badań lub związku poszczególnych badań z tematem analizy, w ramach analizy wrażliwości należy oddzielnie przedstawić wyniki metaanaliz wykonanych z wyłączeniem wątpliwych badań. Konieczne jest wówczas osobne przedstawienie wyników badań o najwyższej wiarygodności. Wymagany jest dokładny opis kryteriów włączenia badań do metaanalizy oraz kryteriów wyłączenia.

3.2.3.
Porównanie pośrednie proste i sieciowe

W przypadku braku odpowiednich badań, które bezpośrednio porównują technologię ocenianą i komparator (badań typu head to head), zaleca się przeprowadzenie porównania pośredniego. Należy ocenić heterogeniczność metodyczną oraz kliniczną badań włączonych do analizy oraz określić, czy przeprowadzenie porównania pośredniego jest uprawnione. W przypadku braku możliwości przeprowadzenia porównania pośredniego należy przeprowadzić analizę jakościową wyników.

Identyfikacja badań w celu przeprowadzenia porównania pośredniego powinna być oparta na przeglądzie systematycznym. Zaleca się przeprowadzenie dokładnej analizy metodyki badań oraz oceny różnic w zakresie populacji, interwencji stanowiącej ramię referencyjne i badanych punktów końcowych. Zidentyfikowane różnice należy przedstawić w formie tabelarycznego zestawienia.

Porównanie pośrednie powinno zostać przeprowadzone z zastosowaniem metod skorygowanych o wynik grupy kontrolnej, np. metody Buchera[50], porównania mieszanego/sieciowego (ang. mixed treatment comparison) metodą Bayesa[51], metaanalizy sieciowej metodą Lumleya (ang. Lumley network meta-analysis) lub metaregresji. W przypadku zastosowania podejścia bayesowskiego należy ze szczególną uwagą dokonać weryfikacji wiarygodności uzyskanych wyników[52], [53].

W przypadku braku możliwości przeprowadzenia porównania pośredniego przez wspólne ramię referencyjne (badania bez grupy kontrolnej) można rozważyć wykorzystanie innych metod, takich jak:

» proste zestawienie badań bez dostosowania (ang. naïve comparison);

» porównanie z danymi historycznymi (ang. benchmarking with historical controls);

» porównanie wyników badań po korekcie o różnice w charakterystyce populacji – dopasowaniu populacji (ang. matching-adjusted indirect comparison).

Przed przystąpieniem do wykonania obliczeń należy uzasadnić kryteria doboru konkretnej metody analitycznej. Ostateczny wybór metody analitycznej powinien być uzależniony od typu dostępnych danych[54]. Interpretacja wyników jakichkolwiek porównań pośrednich powinna być bardzo ostrożna. W każdym przypadku przeprowadzania porównania pośredniego jego wyniki powinny zostać poddane wszechstronnej interpretacji wraz z opisem ograniczeń oraz analizą wrażliwości, przedstawiającą wyniki uwzględnienia i nieuwzględnienia badań najbardziej odbiegających metodycznie od pozostałych włączonych do porównania pośredniego[55].

3.3.
Ocena bezpieczeństwa

3.3.1.
Cel

Analizę bezpieczeństwa wykonuje się w celu oceny ryzyka związanego ze stosowaniem danej technologii medycznej[56], [57]. Uwzględnia się tu zdarzenia niepożądane i działania niepożądane – z zachowaniem rozróżnienia między nimi. Zdarzenie niepożądane (ang. adverse event) to każde zdarzenie natury medycznej występujące po zastosowaniu u pacjenta lub uczestnika badania klinicznego produktu leczniczego lub badanego produktu leczniczego i wywołujące u niego negatywne skutki, niezależnie od tego, czy istnieje związek przyczynowo-skutkowy między zastosowanym produktem leczniczym lub badanym produktem leczniczym a tym zdarzeniem.

Z kolei o działaniu niepożądanym (ang. adverse drug reaction) mówi się w odniesieniu do każdego zdarzenia natury medycznej występującego po zastosowaniu u pacjenta produktu leczniczego i wywołującego u niego negatywne skutki, gdy zachodzą przesłanki pozwalające przypuszczać, że istnieje związek przyczynowo-skutkowy między zastosowanym produktem a tym działaniem. Zdarzenia i działania niepożądane dzieli się na nieciężkie i ciężkie (ang. non-serious i serious) w zależności od skutków, jakie wywołują u pacjenta.

Definicje powyższych pojęć – zdarzenia i działania niepożądanego oraz ciężkiego zdarzenia i ciężkiego działania niepożądanego, jak i innych pojęć stosowanych w ocenie bezpieczeństwa substancji leczniczych – znajdują się w aktualnej Ustawie z dnia 6 września 2001 roku Prawo farmaceutyczne (Dz. U. z 2001 r. Nr 126, poz. 1381 z późn. zm.). W odniesieniu do innych kwestii związanych z monitorowaniem bezpieczeństwa substancji leczniczych, np. oceny ich nasilenia, należy odnieść się do międzynarodowych wytycznych[58].

Celem oceny bezpieczeństwa powinno być[59]:

» zidentyfikowanie zdarzeń i działań niepożądanych produktu leczniczego;

» ich ocena m.in. pod względem częstości występowania i istotności klinicznej;

» porównanie profilu bezpieczeństwa ocenianej technologii medycznej z profilem bezpieczeństwa komparatora.

3.3.2.
Zakres analizy bezpieczeństwa

Zakres oceny bezpieczeństwa należy dostosować do problemu decyzyjnego oraz specyfiki ocenianej technologii medycznej. W niektórych przypadkach zakres ten może być zbliżony do stosowanego przy ocenie skuteczności, często jednak wymaga rozszerzenia. Ocena bezpieczeństwa powinna być poszerzona szczególnie w przypadku technologii innowacyjnych, technologii często powodujących działania niepożądane, a także technologii powodujących ciężkie lub poważne działania niepożądane[60].

Jeżeli dane pochodzące z badań włączonych do analizy skuteczności nie są wystarczające do oceny profilu bezpieczeństwa, należy rozważyć rozszerzenie kryteriów włączenia do przeglądu systematycznego, zarówno w zakresie populacji pacjentów, u których dany lek może być zastosowany, interwencji (inny schemat dawkowania, sposób podania itp.), jak i metodyki włączonych badań.

Jeśli strategia wyszukiwania doniesień naukowych dotyczących oceny bezpieczeństwa oraz kryteria ich włączania i wykluczania są odmienne od zastosowanych w ocenie skuteczności klinicznej, należy przedstawić oddzielny protokół wyszukiwania.

W ocenie bezpieczeństwa należy także uwzględnić informacje dotyczące działań niepożądanych publikowane przez urzędy zajmujące się nadzorem i monitorowaniem bezpieczeństwa produktów leczniczych (np. EMA, FDA, URPL, WHO Uppsala Monitoring Centre). Dodatkowo zaleca się przedstawić dane z raportów o zdarzeniach i działaniach niepożądanych opracowywanych przez firmy farmaceutyczne w postaci PSUR.

W przypadku zidentyfikowania wielu różnorodnych zdarzeń/działań niepożądanych dopuszcza się zawężenie oceny bezpieczeństwa do analizy najważniejszych zdarzeń/działań niepożądanych (najczęstszych, ciężkich i poważnych zdarzeń niepożądanych) razem z bardziej ogólnym omówieniem pozostałych[61], [62]. Przyjęty zakres analizy należy uzasadnić.

3.4.
Przedstawienie wyników

Wyniki badań klinicznych powinny być prezentowane za pomocą parametrów określających różnice w skuteczności i profilu bezpieczeństwa ocenianej technologii medycznej względem komparatorów (wyniki dla punktów dychotomicznych należy zaprezentować w postaci parametrów względnych i bezwzględnych)[63]. W przypadku braku możliwości oceny porównawczej efektywności klinicznej rozpatrywanej technologii medycznej (np. badania jednoramienne, analiza danych nt. bezpieczeństwa) wyniki badań włączonych do analizy powinno się zestawić tabelarycznie.

Wyniki metaanaliz należy zaprezentować za pomocą odpowiednich wartości liczbowych oraz wykresu typu drzewkowego (ang. forest plot). Należy zapewnić dostęp do danych cząstkowych, tj. wyników poszczególnych badań włączonych do metaanalizy. Jeżeli jest to możliwe, integralną częścią prezentacji każdego wyniku liczbowego powinno być odniesienie się do jego istotności statystycznej (p-wartość, przedział ufności). Dla każdej metaanalizy należy przedstawić wyniki testu heterogeniczności zgodnie z metodami Cochrane Handbook[64]. Opis opracowanej metaanalizy powinien być zgodny z wytycznymi PRISMA[65], [66]. Należy oddzielnie przedstawić wyniki analizy efektywności eksperymentalnej i praktycznej.

Zasady wykorzystania istotnych klinicznie punktów końcowych, zastępczych punktów końcowych oraz złożonych punktów końcowych omówiono w podrozdziale 2.5. Efekty zdrowotne.

Wyniki dla poszczególnych punktów końcowych, kluczowych dla wnioskowania ws. skuteczności i bezpieczeństwa, powinny zostać zaprezentowane w postaci tabeli zestawienia danych liczbowych świadczących o wielkości efektu ocenianej interwencji i wiarygodności danych (ang. summary of findings table).

Przy raportowaniu wyników dla punktów końcowych należy dokładnie opisać sposoby postępowania z danymi utraconymi[67].

3.5.
Ograniczenia

W części dotyczącej ograniczeń należy przedstawić oddzielnie ograniczenia analizy i ograniczenia dostępnych danych. Należy wskazać, które z wymienionych ograniczeń są istotne dla całościowej oceny technologii i na czym mogą zaważyć w ramach tej oceny.

W części dotyczącej ograniczeń analizy należy przedstawić ograniczenia zastosowanych metod analitycznych i ryzyko przedstawienia niepełnych wniosków.

W części dotyczącej dostępnych danych należy wymienić ograniczenia wynikające z niepełnych lub niejednoznacznych danych z włączonych badań w kontekście danego problemu zdrowotnego, w tym m.in. ograniczenia wynikające z metodyki/typu włączonych badań klinicznych (superiority, non-inferiority lub equivalence), ryzyka wystąpienia błędu systematycznego, rozbieżności wyników włączonych badań, braku oceny istotnych klinicznie punktów końcowych we włączonych badaniach, istotnej utraty pacjentów z badań, braku informacji o weryfikacji skal wykorzystywanych do oceny punktów końcowych.

3.6.
Dyskusja

Dyskusja odnosi się w sposób krytyczny do uzyskanych wyników i wniosków w kontekście problemu decyzyjnego sprecyzowanego przed przeprowadzeniem analizy i przedstawionego w analizie problemu decyzyjnego. W dyskusji podejmuje się polemikę z argumentami potencjalnej krytyki uzyskanych wyników i wyciągniętych wniosków. Należy przedstawić dyskusję dotyczącą dostępnych danych, zastosowanych metod i uzyskanych wyników, a także omówić wyniki w kontekście przeprowadzonych analiz wrażliwości. Należy przedstawić rezultaty innych analiz dotyczących tego samego problemu i na ich tle omówić uzyskane wyniki, z podaniem uzasadnienia występujących różnic.

W dyskusji powinna zostać omówiona siła dowodów, szczególnie dla istotnych klinicznie punktów końcowych. Jeśli w przeglądzie systematycznym uwzględniono jedynie badania eksperymentalne, omówienie należy uzupełnić krytyczną oceną bezpieczeństwa w świetle innych dostępnych dowodów naukowych.

3.7.
Wnioski końcowe

Podstawowe wnioski wypływające z analizy efektywności klinicznej należy ująć syntetycznie. Głównym elementem powinno być przedstawienie wniosków na podstawie zestawienia wyników analizy. Elementem wniosków końcowych może być porównanie efektywności eksperymentalnej z efektywnością praktyczną.

Wyniki z ich ewentualną interpretacją oraz wnioski powinny być wyraźnie oddzielone. Wnioski winny odnosić się do celu analizy i być bezpośrednio związane z uzyskanymi wynikami. Wnioski w analizie klinicznej powinny odnosić się m.in. do istotności klinicznej, różnic w sile interwencji, a nie ograniczać się do znamienności statystycznej uzyskanych wyników.

4.
ANALIZA EKONOMICZNA

Analiza ekonomiczna[68] polega na porównaniu ocenianej technologii medycznej pod względem kosztów i wyników zdrowotnych z odpowiednimi komparatorami wyłonionymi w analizie problemu decyzyjnego.

W ramach analizy ekonomicznej konieczne jest przeprowadzenie systematycznego przeglądu literatury pod kątem zidentyfikowania wcześniejszych analiz poświęconych ocenianej technologii medycznej stosowanej we wskazaniu będącym przedmiotem analizy. W ramach przeglądu systematycznego zalecane jest przeszukanie co najmniej baz MEDLINE poprzez PubMed oraz Biblioteki Cochrane[69]. W przypadku nieodnalezienia publikacji w wymienionych uprzednio bazach informacji medycznej można ich poszukiwać na stronach ISPOR (International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research), SMDM (Society for Medical Decision Making), PTFE (Polskie Towarzystwo Farmakoekonomiczne) itd. Wyniki, założenia, jak i zastosowaną metodykę odnalezionych analiz należy odnieść do wyników otrzymanych w opracowanej analizie ekonomicznej.

W przypadku pierwszej technologii medycznej o udowodnionej efektywności klinicznej we wskazaniu ultrarzadkim[70] lub rzadkim[71] do analizy ekonomicznej zaleca się dołączyć uzasadnienie ceny[72].

Uzasadnienie ceny powinno obejmować elementy specyficzne dla danego problemu decyzyjnego, w tym m.in.:

» ocenę niepewności oszacowań skuteczności klinicznej i siły interwencji względem opcjonalnych sposobów postępowania oraz niepewności oszacowań profilu bezpieczeństwa leku;

» ocenę liczebności populacji docelowej;

» ocenę niepewności oszacowań najważniejszych danych wejściowych oraz prezentowanych wyników analizy kosztów i analizy finansowej;

» ocenę stopnia innowacyjności (terapeutyczna, farmakologiczna i technologiczna);

» propozycję ceny leku oraz informację o cenach i porozumieniach cenowych w innych krajach;

» ocenę kosztu terapii jednostkowej;

» przedstawienie aktywności biznesowej i aktywności w zakresie prac badawczo-rozwojowych (ang. research and development, R&D) producenta w Polsce, UE i krajach EFTA;

» przedstawienie (możliwych do wykazania) kosztów R&D oraz kosztów produkcji;

» planowane koszty marketingu w przypadku uzyskania refundacji;

» propozycje porozumień podziału ryzyka.

4.1.
Strategia analityczna

Wyniki zdrowotne uwzględniane w analizie ekonomicznej dla interwencji oraz komparatorów powinny być określone na podstawie analizy klinicznej. Również w zakresie doboru komparatorów analiza ekonomiczna powinna być spójna z analizą problemu decyzyjnego i analizą kliniczną. Model ekonomiczny powinien być edytowalny pod względem danych wejściowych.

Przewiduje się dwie strategie przeprowadzania analizy ekonomicznej:

» opracowanie analizy ekonomicznej de novo w oparciu o wnioski przygotowanej wcześniej analizy problemu decyzyjnego oraz wyniki analizy klinicznej;

» dostosowanie istniejącej – w przypadku, gdy dostępna jest opracowana wcześniej analiza ekonomiczna badająca rozważany problem zdrowotny, możliwe jest wykorzystanie takiej analizy w formie dostosowanej do aktualnych lokalnych uwarunkowań przygotowywanego raportu HTA.

Przy dostosowywaniu analizy do aktualnych warunków należy uwzględnić lokalne, polskie dane dotyczące zużycia zasobów i kosztów. Należy również dostosować do warunków polskich strukturę i parametry modelu dotyczące przebiegu postępowania diagnostyczno-terapeutycznego (np. prawdopodobieństwo przeprowadzenia przeszczepienia narządu, zależne nie tylko od stanu chorobowego pacjenta, lecz również od możliwości i uwarunkowań systemu opieki zdrowotnej).

4.2.
Perspektywa

Analizę należy wykonać z perspektywy podmiotu zobowiązanego do finansowania świadczeń ze środków publicznych[73] (perspektywa płatnika publicznego) oraz z łącznej perspektywy podmiotu zobowiązanego do finansowania świadczeń ze środków publicznych i świadczeniobiorców przy uwzględnieniu współpłacenia za technologie medyczne (łączna perspektywa płatnika publicznego i świadczeniobiorców). Jeżeli nie dochodzi do współpłacenia ze strony świadczeniobiorców lub jest ono znikome w zestawieniu z kosztem ponoszonym przez płatnika publicznego, można uwzględnić jedynie perspektywę płatnika publicznego.

Powyższe perspektywy nie wykluczają przeprowadzenia w uzasadnionych sytuacjach dodatkowych analiz z innych perspektyw, np.: społecznej (przy uwzględnieniu kosztów pośrednich), świadczeniodawcy, finansów publicznych (przy uwzględnieniu świadczeń transferowych, takich jak renty, zasiłki).

4.3.
Horyzont czasowy

Horyzont czasowy analizy ekonomicznej powinien być wystarczająco długi, aby możliwa była ocena różnic między wynikami i kosztami ocenianej technologii medycznej oraz komparatorów. Powinien on być taki sam dla pomiaru kosztów i wyników zdrowotnych. Wybór długości horyzontu czasowego należy uzasadnić.

W przypadku technologii medycznych, których wyniki i koszty różniące ujawniają się w ciągu całego życia chorego, horyzont czasowy powinien być dożywotni. Wpływ założeń dotyczących długości horyzontu czasowego należy przetestować w ramach analizy wrażliwości (opracowany model powinien umożliwiać dokonywanie zmian długości horyzontu czasowego).

W sytuacji, gdy analiza ekonomiczna ma charakter minimalizacji kosztów i koszty związane ze stosowaniem porównywanych technologii medycznych są stałe w czasie, można przyjąć jednostkową długość horyzontu czasowego, np. 1 rok.

4.4.
Technika analityczna

Analiza ekonomiczna technologii medycznych stanowi porównawczą ocenę zużycia zasobów koniecznych do uzyskania efektu klinicznego. W ocenie tej można zastosować różne techniki (typy analizy), takie jak:

» analiza użyteczności kosztów[74];

» analiza efektywności kosztów[75];

» analiza minimalizacji kosztów[76];

» analiza konsekwencji kosztów[77].

Wyboru metody analitycznej dokonuje się w zależności od identyfikowanych i mierzonych wyników zdrowotnych, przy czym wybór należy zawsze uzasadnić.

Nie jest zalecana analiza wydajności kosztów[78].

Analiza ekonomiczna standardowo powinna składać się z analizy użyteczności kosztów lub analizy efektywności kosztów. Rekomenduje się wykonywanie analizy użyteczności kosztów oraz analizy efektywności kosztów jednocześnie. W analizie efektywności kosztów efekty zdrowotne powinny być przedstawione pod postacią m.in. zyskanych lat życia (ang. life years gained, LYG). W sytuacji braku odpowiednich danych umożliwiających wykonanie analizy użyteczności kosztów należy wykonać analizę efektywności kosztów, w której efekty zdrowotne powinny być przedstawione pod postacią m.in. LYG.

W przypadku stwierdzenia w ramach analizy klinicznej równorzędności klinicznej porównywanych technologii medycznych lub gdy różnice między nimi nie są istotne klinicznie, należy przeprowadzić analizę minimalizacji kosztów.

W przypadku braku możliwości opracowania analizy użyteczności kosztów, efektywności kosztów lub minimalizacji kosztów dopuszcza się przeprowadzenie jedynie analizy konsekwencji kosztów.

Analizę ekonomiczną można ograniczyć do analizy konsekwencji kosztów w następujących przypadkach:

» braku wiarygodnych danych umożliwiających porównanie skuteczności i bezpieczeństwa interwencji ocenianej z komparatorami bądź niejednoznacznych wyników analizy klinicznej (np. heterogeniczne populacje w badaniach klinicznych, sposób raportowania punktów końcowych w badaniach klinicznych uniemożliwiający opracowanie porównania albo z innych powodów, które należy opisać i uzasadnić w analizie). W sytuacji takiej należy dążyć do przedstawienia wyników zdrowotnych mierzonych we wspólnych jednostkach; preferowane są QALY (ang. quality adjusted life years – lata życia skorygowane o jakość), LY (ang. life years – lata życia) lub inne jednostki naturalne. W takim przypadku nie jest zasadne wyznaczanie wartości inkrementalnych lub współczynników inkrementalnych;

» gdy interwencja badana związana jest z korzystniejszymi (mniej korzystnymi) efektami zdrowotnymi oraz z niższymi (wyższymi) kosztami (konieczne jest wykazanie/uzasadnienie takiej sytuacji);

» zaistnienia innych okoliczności, które należy opisać i odpowiednio uzasadnić.

Wybór jednej techniki (typu analizy) nie wyklucza użycia innej, jako uzupełniającej.

4.4.1.
Analiza użyteczności kosztów

Preferowaną miarą wyników zdrowotnych w analizie użyteczności kosztów jest QALY. QALY jest obliczane jako iloczyn lat życia oraz wartości użyteczności stanu zdrowia, która opisuje wartość jakości życia w określonym stanie zdrowia.

Wybór wartości użyteczności stanów zdrowia w modelu ekonomicznym ma kluczowy wpływ na wyniki analizy użyteczności kosztów. Różne metody pomiaru użyteczności mogą dostarczać odmienne wyniki dla tych samych stanów zdrowia. Tym, co decyduje o wyniku analizy ekonomicznej, nie jest wartość bezwzględna użyteczności, ale różnice między użytecznościami stanów zdrowia wyróżnionych w modelu. Z tego powodu wskazane jest konsekwentne stosowanie jednej metody pomiaru użyteczności do oceny wszystkich stanów zdrowia uwzględnionych w analizie.

Preferowanym instrumentem pomiaru jakości życia u dorosłych jest kwestionariusz EQ-5D (wersja EQ-5D-3L lub EQ-5D-5L), którego powszechność wykorzystania zapewnia największą porównywalność wyników analiz ekonomicznych. Zmiana jakości życia powinna być raportowana bezpośrednio przez pacjentów (wypełniających kwestionariusz EQ-5D), natomiast użyteczność przypisana tej zmianie powinna pochodzić z zestawu wartości użyteczności (ang. value set, tariff), uzyskanego poprzez pomiar preferencji różnych stanów zdrowia w populacji ogólnej, z wykorzystaniem jednej z metod opartych na wyborze (ang. choice-based method). Normy użyteczności oparte na pomiarze za pomocą wizualnej skali analogowej (ang. visual analogue scale, VAS) nie spełniają tego warunku.

Szczegółowy opis sposobu poszukiwania wartości użyteczności do analizy kosztów użyteczności przedstawiono w Aneksie 2.

Wynikiem analizy użyteczności kosztów jest inkrementalny współczynnik kosztów użyteczności (ang. incremental cost-utility ratio, ICUR), stanowiący iloraz różnicy kosztów i różnicy efektów zdrowotnych (wyrażonych w QALY) porównywanych technologii medycznych. W szczególnych przypadkach dodatkowym wynikiem analizy użyteczności kosztów jest współczynnik kosztów użyteczności (ang. cost-utility ratio, CUR), który stanowi iloraz kosztów i QALY danej interwencji.

4.4.2.
Analiza efektywności kosztów

Celem analizy efektywności kosztów jest stwierdzenie, jakiej różnicy kosztów porównywanych technologii odpowiada różnica wyniku zdrowotnego. Analiza efektywności kosztów polega na porównaniu kosztów i wyników zdrowotnych alternatywnych technologii medycznych, przy czym wyniki muszą być wyrażone w tych samych jednostkach naturalnych dla porównywanych opcji (takich jak liczba zdarzeń niekorzystnych, których uniknięto, czas wolny od objawów choroby, lata życia). Preferowaną jednostką naturalną w analizie efektywności kosztów są lata życia (LY).

W analizie efektywności kosztów oblicza się inkrementalny współczynnik kosztów efektywności (ang. incremental cost-effectiveness ratio, ICER), który stanowi iloraz różnicy kosztów i różnicy wyników zdrowotnych porównywanych technologii medycznych. W szczególnych przypadkach dodatkowym wynikiem analizy użyteczności kosztów jest współczynnik kosztów efektywności (ang. cost-effectiveness ratio, CER), który stanowi iloraz kosztów i efektów zdrowotnych danej interwencji. Szczególnym przypadkiem analizy efektywności kosztów jest analiza użyteczności kosztów, w której wyniki zdrowotne przedstawiane są w postaci lat życia skorygowanych o jakość (QALY).

4.4.3.
Analiza minimalizacji kosztów

Analiza minimalizacji kosztów jest przedstawiana, jeśli istniejące dowody naukowe potwierdzają, że wyniki zdrowotne (efektywność porównywanych technologii medycznych) są terapeutycznie równorzędne[79]. W takim przypadku analiza polega tylko na porównaniu kosztów.

4.4.4.
Analiza konsekwencji kosztów

Analiza konsekwencji kosztów oznacza tabelaryczne przedstawienie wartości średnich wraz z miarą rozrzutu dla:

» konsekwencji/wyników zdrowotnych;

» składowych kosztów zdefiniowanych w analizie (w podziale na poszczególne kategorie kosztowe: koszt leku, koszt podania leku, koszt opieki itd.).

Analiza konsekwencji kosztów nie powinna ograniczać się do konsekwencji zdrowotnych przedstawionych tylko w postaci wyniku zdrowotnego wyrażonego w jednostkach naturalnych uwzględnionych w badaniach klinicznych, lecz powinna uwzględniać QALY, LY i inne istotne w danym kontekście wyniki zdrowotne (np. lata życia wolne od przeszczepu, lata życia wolne od progresji). W przypadku oceny wyników zdrowotnych za pomocą QALY lub LY należy również przedstawić wartości współczynników CUR/CER.

4.5.
Modelowanie

Modelowanie przeprowadza się, jeśli dostępne dane są niewystarczające do określenia opłacalności. Jeśli konieczne jest przeprowadzenie modelowania, należy przedstawić strukturę modelu. Stopień skomplikowania modelu oraz metoda modelowania powinny odpowiadać problemowi decyzyjnemu[80], [81], [82], [83].

Zaleca się, aby model był możliwie prosty i przejrzysty[84], [85], jednak przy zachowaniu szczegółowości koniecznej do prawidłowego określenia opłacalności porównywanych technologii medycznych. Założenia modelu powinny być jawne, dobrze uzasadnione i przetestowane w analizie wrażliwości.

Modele, poza uzasadnionymi sytuacjami, powinny być opracowane przy użyciu powszechnie dostępnych narzędzi[86]. Powinna istnieć techniczna możliwość weryfikacji opracowanego modelu.

Można odstąpić od modelowania, jeżeli dla wyników analizy klinicznej w zakresie kluczowych danych wejściowych modelu[87] nie wykazano istotności statystycznej różnic w zakresie efektywności klinicznej.

W przypadku uwzględnienia w modelu kluczowych danych wejściowych, dla których nie uzyskano różnic istotnych statystycznie, konieczne jest przeprowadzenie w ramach analizy wrażliwości obliczeń, w których wykorzystane zostaną tylko parametry o wykazanej znamienności statystycznej; pozostałe parametry powinny być wykluczone z modelowania lub też powinny mieć neutralny wpływ na wynik modelu.

Zasady dobrej praktyki modelowania i krytycznej oceny modeli przedstawia tab. 2[88].

Tab. 2. Zasady dobrej praktyki modelowania i krytycznej oceny modeli

Przedmiot oceny

Zasady dobrej praktyki

Pytania krytycznej oceny

Struktura modelu

Stany zdrowia

Struktura modelu powinna być tak prosta, jak to tylko możliwe, ale jednocześnie musi odpowiadać problemowi decyzyjnemu i musi być zgodna z ogólnie akceptowaną wiedzą na temat przebiegu modelowanej choroby oraz związków przyczynowo-skutkowych między zmiennymi.

Brak danych nie uzasadnia eliminowania stanów lub upraszczania modelu.

Czy jasno zdefiniowano problem decyzyjny, kontekst i perspektywę?

Czy opisano istotne szczegóły przebiegu modelowanej choroby?

Czy opisano i uzasadniono założenia modelu?

Czy uzasadniono wybór stanów w modelu? Jeśli tak, to czy jest on zgodny z wiedzą na temat choroby?

Czy pominięto istotne stany zdrowia?

Komparatory

W modelu należy uwzględnić komparatory dobrane zgodnie z kryteriami określonymi w analizie problemu decyzyjnego.

Czy określono komparatory?

Czy w modelu uwzględniono komparatory zgodnie z kryteriami określonymi w analizie problemu decyzyjnego?

Horyzont czasowy

Horyzont czasowy modelu powinien być wystarczający, by wykazać trwałe różnice w kosztach i wynikach porównywanych strategii.

Czy określono horyzont czasowy analizy? Jeśli tak, czy jest on odpowiedni do analizowanej sytuacji?

Długość cykli (w przypadku zastosowania modeli, których struktura wymaga zdefiniowania cyklu)

Cykl powinien być najkrótszym okresem, w którym oczekuje się zmian badanych parametrów, odpowiadającym charakterystyce procesu chorobowego.

Czy określono długość cykli w modelu?

Czy uzasadniono długość cykli? Jeśli tak, to czy odpowiada ona procesowi chorobowemu?

Dane wejściowe modelu

Identyfikacja danych wejściowych

W modelu należy wykorzystać najlepsze dostępne dane (epidemiologiczne, kliniczne, kosztowe), odpowiadające warunkom polskim. Dla uzyskania kluczowych danych wejściowych modelu należy przeprowadzić systematyczny przegląd literatury. Przez kluczowe dane należy rozumieć:

• dane dotyczące efektywności i bezpieczeństwa porównywanych interwencji,

• użyteczności stanów zdrowia,

• takie zmienne, których nawet niewielka zmiana wartości powoduje istotną zmianę wyniku analizy.

Systematyczny przegląd w tym zakresie powinien obejmować przeszukanie przynajmniej jednej bazy informacji medycznej spośród MEDLINE i EMBASE. Należy przedstawić dowody, że odpowiedni przegląd został przeprowadzony, lub uzasadnić jego brak. Jeśli źródłem danych są opinie ekspertów, należy opisać metody ich uzyskania oraz przedstawić dane źródłowe.

Czy w modelu przedstawiono źródła danych?

Czy zastosowano prawidłowe metody wyszukiwania źródeł danych?

Czy określono zakres zmienności parametrów?

Czy istnieją przesłanki sugerujące wybiórcze wykorzystywanie danych?

Jeśli wartości niektórych parametrów oszacowano na podstawie opinii ekspertów, to czy opisano sposób, w jaki je uzyskano (np. kryteria doboru ekspertów, ich liczbę, sposób uzyskiwania informacji, konflikt interesów)?

Modelowanie danych

W modelowaniu danych należy stosować ogólnie akceptowane

metody statystyczne.

Czy opisano metody użyte do modelowania danych?

Czy spełnione są ogólnie akceptowane kryteria metod biostatystycznych i epidemiologicznych?

Włączanie danych do modelu

Jednostki pomiaru, przedziały czasowe, charakterystyki populacji muszą być w całym modelu wzajemnie zgodne.

W celu ujednolicenia i wyeliminowania wpływu zależnych od czasu oszacowań w przypadku dłuższych cykli należy użyć korekty połowy cyklu.

Czy jednostki pomiaru, przedziały czasowe, charakterystyka populacji są w modelu wzajemnie zgodne?

Czy zastosowano korektę połowy cyklu?

Analiza wrażliwości

Analiza wrażliwości

Każdy model musi zawierać analizę wrażliwości kluczowych parametrów oraz uzasadnienie analizowanego zakresu zmienności tych parametrów. Analiza wrażliwości powinna składać się zarówno z analizy prostej (przynajmniej jednokierunkowej analizy wrażliwości dla kluczowych parametrów), jak i analizy probabilistycznej. Brak przeprowadzenia analizy probabilistycznej powinien być uzasadniony (np. analiza ekonomiczna w formie porównania kosztów).

Decyzję o braku uwzględniania probabilistycznej analizy wrażliwości należy poprzeć odpowiednią argumentacją przedstawioną w dokumencie analizy ekonomicznej.

Czy przeprowadzono analizy wrażliwości dla wszystkich kluczowych parametrów? Czy uzasadniono zakres zmienności parametrów testowanych w analizie wrażliwości?

Czy przeprowadzono probabilistyczną analizę wrażliwości?

Jeżeli nie przeprowadzono probabilistycznej analizy wrażliwości, to czy przedstawiono odpowiednią argumentację dla braku jej uwzględnienia?

Czy brak przeprowadzenia probabilistycznej analizy wrażliwości jest uzasadniony?

Walidacja modelu

Walidacja wewnętrzna

W celu ujawnienia błędów związanych z wprowadzaniem danych oraz strukturą modelu należy model systematycznie testować, np. sprawdzić, czy w przypadku użycia zerowych lub skrajnych wartości wejściowych uzyska się oczekiwane wyniki, analizować kod programu pod kątem błędów syntaktycznych lub testować powtarzalność przy użyciu równoważnych wartości wejściowych. Jeśli istnieją zewnętrzne (niezależne od użytych w modelu) źródła danych wejściowych i wyjściowych, model powinien być kalibrowany.

Czy przeprowadzono walidację wewnętrzną?

Walidacja konwergencji

Model należy porównać z innymi modelami dotyczącymi tego samego problemu i w przypadku różnic w wynikach wyjaśnić ich przyczynę.

Czy zidentyfikowano inne modele dotyczące tego samego problemu?

Jeśli tak, czy porównano ich wyniki i w przypadku różnic wyjaśniono ich przyczynę?

Walidacja zewnętrzna

Walidacja zewnętrzna odnosi się do zgodności wyników modelowania z bezpośrednimi dowodami empirycznymi i może polegać np. na porównaniu pośrednich danych wyjściowych modelu z opublikowanymi wynikami długoterminowych badań (jeśli takie istnieją).

Model powinien być weryfikowalny, tak aby można było w przyszłości porównać wygenerowane w modelu wyniki (zużycie zasobów, zdarzenia generujące koszty lub inne jednostki naturalne) z danymi pochodzącymi z zasobów informatycznych płatnika publicznego lub też innych źródeł danych (rzeczywistej praktyki klinicznej, rejestrów medycznych, rejestrów kosztowych itp.).

Czy zidentyfikowano odpowiednie badania, których wyniki można porównać z wynikami modelu?

Czy przeprowadzono porównanie wyników? Czy stwierdzono różnice i wyjaśniono ich przyczyny?

4.6.
Ocena wyników zdrowotnych

Dane uwzględnione w analizie ekonomicznej dotyczące wyników zdrowotnych powinny zostać uzyskane w oparciu o najlepsze dostępne źródła. Dane dotyczące względnej efektywności porównywanych interwencji powinny pochodzić z przeprowadzonej analizy klinicznej.

W przypadku dostępności danych o efektywności praktycznej (w tym danych od płatnika) i eksperymentalnej należy oddzielnie przedstawić i ocenić wiarygodność tych danych, jak i przeanalizować wpływ źródła danych na wynik analizy.

Do oceny wyników zdrowotnych związanych z naturalnym przebiegiem choroby należy poszukiwać danych dotyczących efektywności praktycznej. W przypadku wykorzystywania danych z prób klinicznych do opisania naturalnego przebiegu choroby należy przedstawić argumenty przemawiające za ich wiarygodnością (patrz tab. 2: Identyfikacja danych wejściowych).

4.7.
Ocena kosztów

W analizie ekonomicznej należy uwzględniać koszty, które odpowiadają zasobom zużywanym podczas stosowania danej technologii w codziennej praktyce klinicznej. Identyfikacja kategorii kosztów oraz zdefiniowanie sposobu ich pomiaru i oceny są ściśle powiązane z wyborem perspektywy i horyzontu czasowego analizy.

4.7.1.
Kategorie kosztów

W zależności od wybranej perspektywy w analizie można wyróżnić:

» koszty bezpośrednie medyczne, wynikające ze zużycia zasobów potrzebnych do zapewnienia opieki medycznej oraz wspomagających proces jej świadczenia, bezpośrednio związane z opieką medyczną, takie jak wydatki poniesione na zakup leków, diagnostykę, hospitalizację, pracę personelu medycznego;

» koszty bezpośrednie niemedyczne, wynikające ze zużycia zasobów potrzebnych do zapewnienia opieki medycznej oraz wspomagających proces jej świadczenia, niezwiązane z opieką medyczną, takie jak wydatki poniesione na administrację szpitala, personel niemedyczny, związane z dojazdem do szpitala; w skład kosztów bezpośrednich niemedycznych z perspektywy finansów publicznych wchodzą również świadczenia społeczne, takie jak renty, zasiłki chorobowe czy świadczenia rehabilitacyjne, a także zmniejszone wpływy ze składek na ZUS oraz podatki;

» koszty pośrednie, definiowane jako koszty zasobów utraconych w związku z chorobą i jej konsekwencjami; w raportach oceny technologii medycznych są to koszty utraconej produktywności osób chorych i ich opiekunów nieformalnych; w ramach kosztów pośrednich należy ująć koszty związane z pracą płatną.

Kategorie kosztów, które powinny zostać ujęte w analizach przeprowadzanych z poszczególnych perspektyw, przedstawiono w tab. 3.

Tab. 3. Przykłady kosztów bezpośrednich i pośrednich w zależności od perspektywy

Perspektywa

Koszty bezpośrednie

Koszty pośrednie

Medyczne

Niemedyczne

Płatnik publiczny + świadczeniobiorca

Koszty związane z procesem leczenia choroby i jej powikłań: leki, wyroby medyczne, badania diagnostyczne, szczepionki, wizyty u lekarzy, świadczenia pielęgniarek, hospitalizacje, rehabilitacja – w części finansowanej przez dany podmiot

–

–

Płatnik publiczny

–

–

Pacjent

Transport niemedyczny, dieta, pomoc domowa, dostosowanie mieszkania

Utracone zarobki minus renty i zasiłki (utracone zarobki netto)

–

Świadczeniodawca

Wydatki na administrację szpitala, personel niemedyczny

–

Finanse publiczne

Renty i zasiłki dla chorych i opiekunów

Utracone składki ZUS oraz podatki

–

Perspektywa społeczna

Koszty związane z procesem leczenia choroby i jej powikłań – rozumiane jako koszt alternatywny

Transport niemedyczny, dieta, płatna pomoc domowa, dostosowanie mieszkania – rozumiane jako koszt alternatywny

Utracona produktywność chorego i opiekunów

4.7.2.
Identyfikacja i pomiar zużytych zasobów

Identyfikacja zużytych zasobów wiąże się z koniecznością określenia, które zasoby są odpowiednie dla badanego problemu (choroby, interwencji). Uwzględnienie zasobów generujących koszty powinno być zgodne z opisem problemu zdrowotnego i ocenianej interwencji przedstawionym w analizie problemu decyzyjnego (rozdz. 2. Analiza problemu decyzyjnego).

Pomiaru zużycia zasobów można dokonać na dwa sposoby: albo gromadząc dane pierwotne w ramach odpowiednio zaplanowanego badania, albo wtórnie – z wykorzystaniem istniejących baz danych lub dostępnych publikacji.

Wybór źródeł danych zależy od wymaganego stopnia szczegółowości analizy. Powinien się opierać na następujących kryteriach:

» perspektywa analizy;

» udział danego składnika w koszcie całkowitym lub inkrementalnym;

» dostępność i wiarygodność danych.

Zaletą pierwotnych danych o zużytych zasobach jest duża dokładność, wadami – czasochłonność i pracochłonność ich pozyskania. Niedogodność stanowi także to, że dane gromadzone w ramach badania klinicznego zawierają również informacje o zasobach, których zużycie indukowane jest protokołem badania. Dane wtórne, np. z krajowych rejestrów, charakteryzuje na ogół duża wiarygodność zewnętrzna. Zdarza się, że są one niekompletne, ponieważ w takich bazach mogą nie zostać uwzględnione wszystkie istotne rodzaje zasobów.

Do pomiaru zużytych zasobów może być wykorzystana zarówno metoda mikrokosztów[89], jak i metoda kosztów ogólnych[90], różniące się precyzją oceny użytych zasobów. W jednej analizie można zastosować obie metody. Im większy jest wpływ danego składnika kosztów na wartość całkowitą lub inkrementalną, tym większa powinna być precyzja jego oszacowania.

4.7.3.
Ustalenie kosztów jednostkowych

Koszty jednostkowe zużywanych zasobów muszą być określone zgodnie z perspektywą analizy. Możliwe jest zastosowanie sposobów monetarnej oceny zużytych zasobów, które wykorzystują:

» listy standardowych kosztów;

» wcześniej opublikowane badania;

» lokalne taryfikatory opłat lub taryfy świadczeń dla danych procedur;

» bezpośrednią kalkulację;

» dane z przetargów (zamówienia publiczne w lecznictwie zamkniętym).

Wybór metody monetarnej oceny jednostek zużytych zasobów należy uzależnić od wybranej metody pomiaru zużytych zasobów[91].

Wykorzystywanie lokalnych taryfikatorów opłat jest wskazane szczególnie wtedy, gdy badana interwencja jest dostępna tylko w instytucji opieki zdrowotnej określonego typu, lista opłat obejmuje dużą liczbę procedur i świadczeń, dane są dostępne dla badacza bez dodatkowych nakładów pracy i wydatków. Często jest to najlepsza i jedyna dostępna metoda, ale opłaty nie zawsze odpowiadają rzeczywistym kosztom. Wykorzystanie opłat jest metodą z wyboru w przypadku analiz przeprowadzanych z perspektywy płatnika publicznego oraz z łącznej perspektywy płatnika publicznego i świadczeniobiorców. W pozostałych przypadkach zasadne może być określenie relacji między opłatami a rzeczywistymi kosztami. Jeżeli korzysta się z listy standardowych kosztów, dla jednostek zużytych zasobów mających znaczący udział w koszcie całkowitym lub inkrementalnym może być niezbędne zastosowanie bardziej precyzyjnych metod, np. bezpośredniej kalkulacji kosztu jednostkowego.

Utratę produktywności spowodowaną chorobą lub przedwczesną śmiercią zaleca się szacować przy zastosowaniu metody kosztów frykcyjnych[92]. Wyniki uzyskane tą metodą, ze względu na ograniczenie ich do okresu frykcyjnego, są bliższe realnym stratom gospodarki z tytułu chorób pracowników. Długość okresu frykcyjnego powinno się ustalić w oparciu o dane dla gospodarki polskiej; w przypadku braku takich danych zaleca się przyjmowanie jednej uniwersalnej wartości (3 miesiące).

Oszacowania uzyskane metodą kapitału ludzkiego pokazują natomiast hipotetyczne maksymalne wartości związane z utratą produktywności. W ramach analizy wrażliwości można przedstawić oszacowania przy wykorzystaniu metody kapitału ludzkiego[93].

Koszt jednostkowy utraty produktywności związanej z płatną pracą należy określić w oparciu o wartość produktu krajowego brutto (PKB) przypadającą na jednego pracującego mieszkańca i z uwzględnieniem korekty ze względu na krańcową produktywność[94].

4.8.
Dyskontowanie

Przyjęta stopa dyskontowa wynosi:

» w analizie podstawowej – 5% dla kosztów i 3,5% dla wyników zdrowotnych;

» w analizach wrażliwości – 0% dla kosztów i 0% dla wyników zdrowotnych.

Zróżnicowanie stopy dyskontowej dla kosztów i wyników zdrowotnych jest uzasadnione głównie ze względu na wzrastające oczekiwania społeczne odnośnie do pozostawania w dobrym zdrowiu oraz zmienną w czasie skłonność do płacenia za wyniki zdrowotne[95].

4.9.
Przedstawianie danych

Wszystkie dane wraz z miarami rozrzutu powinny być przedstawione w sposób przejrzysty, w formie tabelarycznej, wraz z podaniem źródła danych. W analizach probabilistycznych należy zdefiniować i uzasadnić rozkład zmiennych wejściowych. Wymagane jest przedstawienie opisu oraz uzasadnienie metody gromadzenia i analizy danych. Formularze użyte do gromadzenia danych powinny być dołączone do raportu jako załączniki.

4.10.
Przedstawianie wyników

Wyniki analizy ekonomicznej powinny być przedstawione w postaci:

» całkowitych wyników zdrowotnych branych pod uwagę w analizie ekonomicznej i odrębnie całkowitych kosztów porównywanych technologii, poszczególnych kategorii kosztów, różnicy w kosztach całkowitych oraz wynikach zdrowotnych, różnicy w poszczególnych kategoriach kosztów. Wyniki należy prezentować w postaci wartości średniej wraz z miarami rozrzutu (pochodzącymi z analizy probabilistycznej);

» inkrementalnych (ICER/ICUR) i bezwzględnych (CER/CUR) współczynników kosztów do wyników zdrowotnych, jeżeli zasadne jest ich przedstawienie.

Sposób prezentacji wyników powinien być na tyle przejrzysty, żeby zapewnić zarówno prawidłową interpretację analizy, jak i możliwości odtwarzania oraz wykorzystania danych w przyszłości.

4.11.
Analiza wrażliwości i ocena niepewności wyników

4.11.1.
Analiza wrażliwości

Niepewność wyników może wynikać z braku danych, precyzji oszacowania, założeń dotyczących metodyki. Analiza wrażliwości umożliwia odniesienie się do problemu uogólnienia wyników analizy ekonomicznej, badając, czy i w jakim zakresie wyniki oparte na pomiarach w danej próbie populacji chorych i/albo w specyficznym kontekście są prawdziwe w całej populacji i/albo innym kontekście.

Analiza wrażliwości powinna dotyczyć przede wszystkim tych danych wejściowych, których niepewność oszacowania jest największa, a także mających istotny wpływ na wynik analizy ekonomicznej.

W ramach analizy ekonomicznej konieczne jest przeprowadzenie przynajmniej jednokierunkowej analizy wrażliwości[96] oraz wielokierunkowej probabilistycznej analizy wrażliwości[97]. Analiza probabilistyczna powinna testować przynajmniej parametry mające największy wpływ na wyniki. Decyzję o braku uwzględniania probabilistycznej analizy wrażliwości należy poprzeć odpowiednią argumentacją (np. analiza ekonomiczna w formie porównania kosztów) przedstawioną w dokumencie analizy ekonomicznej.

W analizie wrażliwości należy:

» zidentyfikować niepewne (obciążone błędem oszacowania) parametry;

» określić i uzasadnić zakres zmienności niepewnych parametrów[98];

» obliczyć główne wyniki analizy (wyniki zdrowotne oraz różnicę między nimi, koszty całkowite oraz różnicę między nimi, ICER/ICUR, CER/CUR) przy założeniu określonej zmienności niepewnych parametrów.

Wyniki analizy wrażliwości zaleca się przedstawiać w formie tabelarycznej i – o ile to zasadne – graficznej, np. w postaci wykresu rozrzutu na płaszczyźnie opłacalności, krzywej akceptowalności (ang. cost effectiveness acceptability curve, CEAC), wykresu tornado, cost disutility plane[99].

4.11.2.
Ocena niepewności wyników

Niepewność wyników analizy ekonomicznej powinna być oszacowana przy użyciu odpowiednich metod statystycznych w ramach probabilistycznej analizy wrażliwości.

Analizę probabilistyczną można przeprowadzić metodami analitycznymi lub metodą Monte Carlo[100].

Rozkład możliwych wyników modelu, będący rezultatem analizy probabilistycznej, powinien być przedstawiony graficznie w układzie współrzędnych koszt–użyteczność (koszt–efektywność w przypadku analizy efektywności kosztów). Na podstawie tego rozkładu należy określić średnią i przedziały ufności wyników (np. 95%) lub przedstawić je w inny sposób, np. za pomocą krzywej akceptowalności lub inkrementalnego zysku netto (ang. net monetary benefit, NMB)[101].

Wybór metod oceny niepewności wyników powinien zostać opisany i uzasadniony[102], [103].

4.12.
Ograniczenia i dyskusja

Ograniczenia i dyskusja powinny być wyraźnie oddzielone od siebie.

4.12.1.
Ograniczenia

W części dotyczącej ograniczeń należy omówić cechy samej analizy i dostępnych danych wejściowych oraz źródła niepewności tych danych, a także właściwości zakresu analizy w kontekście sprecyzowanego problemu decyzyjnego. Trzeba scharakteryzować zjawiska, które w istotny sposób wpływają na niepewność uzyskanych wyników i wyciągniętych na ich podstawie wniosków, oraz wiarygodność przedstawionej analizy. W ramach omawiania ograniczeń należy odnieść się do kwestii, czy analizę ekonomiczną wykonano na bazie danych o efektywności klinicznej, które osiągnęły istotność statystyczną.

4.12.2.
Dyskusja

Dyskusja odnosi się w sposób krytyczny do uzyskanych wyników i wniosków w kontekście sprecyzowanego problemu decyzyjnego. W dyskusji należy odnieść się w szczególności do dostępnych danych, zastosowanych metod i uzyskanych wyników. Zasadne jest przedstawienie wyników innych analiz dotyczących tego samego problemu decyzyjnego (wykonanych w Polsce lub za granicą, wyszukanych w ramach przeglądu systematycznego baz informacji medycznej) oraz omówienie potencjalnych różnic w zakresie wyników i założeń analiz.

4.13.
Wnioski końcowe

Podstawowe wnioski wypływające z analizy ekonomicznej należy ująć syntetycznie.

Należy wyraźnie oddzielić wyniki, ich ewentualną interpretację oraz wnioski. Wnioski winny odnosić się do celu analizy i być bezpośrednio związane z uzyskanymi wynikami. W analizie ekonomicznej wnioski powinny odnosić się do efektywności kosztowej (bądź jej braku) rozpatrywanej technologii w stosunku do technologii alternatywnych (komparatorów).

5.
ANALIZA WPŁYWU NA SYSTEM OCHRONY ZDROWIA

Analiza wpływu na system ochrony zdrowia w Polsce powinna możliwie wszechstronnie ocenić konsekwencje decyzji dotyczącej finansowania rozważanej technologii medycznej ze środków publicznych.

Analiza wpływu na system ochrony zdrowia obejmuje analizę wpływu na budżet, która może być uzupełniona o analizę następstw etycznych, społecznych, prawnych i organizacyjnych decyzji dotyczącej finansowania rozważanej technologii medycznej ze środków publicznych.

5.1.
Analiza wpływu na budżet

Analiza wpływu na budżet (ang. budget impact analysis, BIA) określa konsekwencje finansowe wprowadzenia, zaprzestania refundacji lub innej zmiany warunków finansowania ocenianej technologii medycznej w polskim systemie opieki zdrowotnej. Jest analizą ilościową, której wyniki przedstawiane są w jednostkach monetarnych.

5.1.1.
Perspektywa

Analizę wpływu na budżet należy przeprowadzić z perspektywy podmiotu zobowiązanego do finansowania świadczeń ze środków publicznych oraz – w przypadku współpłacenia – z perspektywy wspólnej płatników: płatnika publicznego i pacjentów. Dodatkowo w przypadku współpłacenia zalecane jest przedstawienie kosztów ponoszonych przez pacjenta, ich wartości średnich, a w uzasadnionych przypadkach także zakresu.

Jeżeli nie dochodzi do współpłacenia ze strony świadczeniobiorców lub jest ono z perspektywy pacjenta znikome, można uwzględnić jedynie perspektywę płatnika publicznego.

W uzasadnionych przypadkach można wykonać analizę wpływu na budżet dodatkowo z perspektywy społecznej lub innej, np. świadczeniodawcy, finansów publicznych.

5.1.2.
Horyzont czasowy

W analizie wpływu na budżet dokonuje się oceny wpływu danej technologii medycznej na jednoroczny budżet opieki zdrowotnej w okresie kilku lat następujących po wprowadzeniu nowej lub zaprzestaniu finansowania dotychczas refundowanej technologii. Zaleca się stosowanie przedziału czasu wystarczającego do ustalenia równowagi na rynku (tj. osiągnięcia docelowej stabilnej wielkości sprzedaży bądź liczby leczonych pacjentów) lub obejmującego co najmniej pierwsze 2 lata (tj. 24 miesiące) od daty rozpoczęcia finansowania danej technologii medycznej ze środków publicznych.

5.1.3.
Elementy analizy

Analizę wpływu na budżet wykonuje się, uwzględniając następujące elementy:

» liczebność i charakterystyka badanej populacji;

» scenariusz przedstawiający aktualną praktykę („scenariusz istniejący”);

» scenariusz przewidywany po wprowadzeniu nowej/usunięciu obecnie refundowanej technologii („scenariusz nowy”);

» koszty ww. scenariuszy;

» wyniki inkrementalne;

» analiza wrażliwości.

5.1.4.
Źródła danych

Możliwe jest wykorzystanie m.in. następujących źródeł danych: publikowane i niepublikowane badania epidemiologiczne, narodowe dane statystyczne, badania rynku, rejestry, różnorodne bazy danych, opinie ekspertów oraz opinie organizacji pozarządowych działających na rzecz pacjentów. Należy przedstawić sposób wyszukiwania, kryteria wyboru źródeł danych, zalety i wady wykorzystanych źródeł oraz kryteria doboru danych i metody ich analizowania. W analizie należy korzystać z danych, których użycie wiązać się będzie z najmniejszym błędem oszacowań.

W pierwszej kolejności należy korzystać z polskich danych epidemiologicznych; użycie danych epidemiologicznych z innych krajów powinno być uzasadnione. W przypadku niepewności danych epidemiologicznych w celu oszacowania liczebności populacji docelowej można wykorzystać dane sprzedażowe/refundacyjne.

W przypadku wykorzystania danych pochodzących z nieopublikowanych źródeł (np.: panele eksperckie, badania marketingowe, opinie organizacji pozarządowych działających na rzecz pacjentów) ważne jest, aby przedstawić konflikty interesów oraz możliwe źródła błędu systematycznego.

Dane kosztowe powinny odzwierciedlać rzeczywisty koszt związany ze stosowaniem ocenianej interwencji i komparatorów, jeżeli to możliwe – z uwzględnieniem obowiązujących umów podziału ryzyka.

5.1.5.
Populacja

W analizie wpływu na budżet populację badaną stanowią wszyscy chorzy, u których dana technologia medyczna może być zastosowana zgodnie z ocenianymi wskazaniami medycznymi. W celu określenia populacji, w której będzie stosowana oceniana technologia w przypadku objęcia jej refundacją, należy wziąć pod uwagę stopień wdrażania nowej technologii w rozpatrywanym horyzoncie czasowym oraz zmiany stopnia wykorzystania dotychczas stosowanych technologii. Powinno się przy tym uwzględnić możliwe zwiększenie liczebności populacji indukowane dostępnością nowej technologii na rynku[104].

W przeciwieństwie do analizy efektywności klinicznej i analizy ekonomicznej, w których populacja badana jest zamknięta (kohorta chorych jest definiowana na początku i w danym horyzoncie czasowym wszyscy włączeni chorzy pozostają w badanej populacji), w analizie wpływu na budżet populacja badana jest otwarta. Oznacza to, że poszczególni chorzy są włączani do populacji albo wyłączani, zależnie od tego, czy aktualnie spełniają zdefiniowane kryteria włączenia. W niektórych przypadkach, gdy technologia dotyczy ściśle określonej grupy chorych, w analizie wpływu na budżet może być uzasadnione zdefiniowanie populacji zamkniętej.

Liczebność populacji chorych należy ocenić poprzez wykonanie kolejno następujących działań (jeśli mają one zastosowanie dla danej technologii):

» określenie rozpowszechnienia rozważanego stanu chorobowego;

» oszacowanie liczby osób, dla których istniałyby wskazania do zastosowania technologii;

» oszacowanie pozycji rynkowej technologii w poszczególnych wskazaniach na podstawie spodziewanego odsetka populacji, który będzie używać rozważanej technologii, w zestawieniu z częścią populacji, która będzie używać technologii opcjonalnych w danym wskazaniu.

Liczebność populacji, w której technologia będzie stosowana po wydaniu decyzji w zakresie refundacji, należy ocenić poprzez konstruowanie alternatywnych wariantów w oparciu o czynniki, które mają największy wpływ na stosowanie technologii, oraz różne oszacowania rozpowszechnienia stanu chorobowego. Należy zwrócić uwagę na rozpowszechnienie ocenianej technologii i zastępowanie przez nią technologii dotychczas refundowanych. Należy uwzględnić wpływ aktualnych regulacji prawnych dotyczących refundacji produktów leczniczych.

5.1.6.
Scenariusze porównywane

Analiza wpływu na budżet opiera się na określeniu „scenariusza istniejącego” i „scenariusza nowego”. „Scenariusz istniejący” uwzględnia interwencje obecnie stosowane w danej populacji (w tym brak interwencji albo interwencje stosowane w odmiennych warunkach, np. w ramach jednorodnych grup pacjentów (JGP)); „scenariusz istniejący” powinien pokrywać się z „aktualną praktyką” wskazaną w analizie problemu decyzyjnego (patrz par. Aktualne postępowanie medyczne, s. 15). „Scenariusz nowy” dotyczy rynku po wprowadzeniu technologii (która może być dodana do istniejących albo zastąpić wszystkie lub niektóre z nich) lub jej usunięciu. Założenia dotyczące „scenariusza istniejącego” oraz „scenariusza nowego” powinny zostać w analizie opisane i uzasadnione.

5.1.7.
Analiza kosztów

Analiza kosztów w ramach analizy wpływu na budżet powinna być zgodna z perspektywą tej analizy. Metody zastosowane do szacowania kosztów powinny być jasno opisane i uzasadnione, ze wszystkimi ich założeniami, także przyjętymi w analizie wrażliwości.

Wydatki budżetu powinny być oszacowane tak, aby odpowiadały rzeczywiście dokonywanym opłatom i realnym oszczędnościom uzyskiwanym przez płatnika publicznego/pacjenta.

W analizie wpływu na budżet należy zwrócić szczególną uwagę na to, czy skalkulowane oszczędności będą zauważalne w rzeczywistej praktyce. Pożądane jest ilościowe przedstawienie wpływu technologii na świadczenia medyczne, ponieważ wprowadzenie nowej technologii może w praktyce mieć wpływ na organizację i funkcjonowanie systemu opieki zdrowotnej.

Zależnie od rodzaju ocenianej interwencji istotne może być opisanie kosztów jej wprowadzenia, takich jak potrzeba przeszkolenia personelu lub pacjenta bądź zmiany zasad diagnostyki.

Należy wykonać osobne oszacowania dla poszczególnych rodzajów wydatków[105].

Ocena całkowitej inkrementalnej zmiany nakładów powinna uwzględniać:

» wydatki związane z ocenianą technologią;

» koszt dodatkowych nakładów w systemie ochrony zdrowia związanych z wdrożeniem ocenianej technologii;

» zmniejszenie nakładów związanych ze zmniejszonym stosowaniem dotychczasowych technologii w przypadku przejścia na ocenianą technologię;

» zmniejszenie kosztów związanych z oszczędnościami w zakresie innych świadczeń (np. redukcją hospitalizacji).

W analizie wpływu na budżet z zasady nie dyskontuje się kosztów, ponieważ przedstawia ona przepływ środków finansowych w czasie.

5.1.8.
Analiza wrażliwości

Analiza wrażliwości powinna dotyczyć przede wszystkim tych danych wejściowych, dla których miary rozrzutu i niepewność oszacowań są największe, oraz danych wejściowych mających istotny wpływ na wynik. Należy przyjąć takie wartości z zakresów zmienności danych wejściowych oraz założeń, aby oszacować odpowiednio minimalną oraz maksymalną inkrementalną zmianę wydatków. W analizie wrażliwości powinny być zatem przetestowane wszelkie niepewności dotyczące szacowania liczebności populacji (np. stopień możliwego nadużywania ocenianej technologii), rozpowszechnienia stosowania poszczególnych technologii i kosztów stosowania oraz warunków refundacji uwzględnianych technologii. W ramach analizy wrażliwości powinno się także testować różne propozycje cenowe dla ocenianego leku.

W przypadku braku precyzyjnych danych dla Polski albo rozbieżnych oszacowań wstępnych najważniejsze dane wejściowe powinny zostać poddane ocenie wielokierunkowej w ramach analizy wrażliwości w oparciu o różne źródła danych.

5.1.9.
Przedstawienie wyników

Należy przedstawić zarówno całkowity, jak i inkrementalny wpływ na budżet, dla każdego roku w badanym horyzoncie czasowym. W oddzielnych tabelach należy przedstawić zużycie zasobów i wydatki, a także uwzględnić zmiany w poszczególnych latach horyzontu czasowego.

5.1.10.
Ograniczenia i dyskusja

Przedstawienie wyników powinno być uzupełnione dyskusją, w tym omówieniem ograniczeń analizy.

5.2.
Aspekty etyczne, społeczne, prawne, wpływ na organizację udzielania świadczeń

Jeżeli decyzja w odniesieniu do finansowania rozważanej technologii może spowodować istotne wydatki pacjenta albo wykonano analizę wpływu na budżet z dodatkowej perspektywy, np. w przypadku gdy finansowanie technologii może spowodować istotne konsekwencje dla wydatków publicznych w sektorach innych niż ochrona zdrowia, należy omówić wnioski wynikające z tych analiz, w tym istotne aspekty etyczne i społeczne.

Należy ocenić:

» czy i które grupy pacjentów mogą być faworyzowane lub dyskryminowane na skutek założeń przyjętych w analizie ekonomicznej;

» czy niekwestionowany jest równy dostęp do technologii medycznych przy jednakowych potrzebach;

» czy spodziewana jest duża korzyść dla wąskiej grupy osób bądź korzyść mała, ale powszechna;

» czy technologia stanowi odpowiedź dla osób o istotnych potrzebach zdrowotnych, dla których nie ma obecnie dostępnej żadnej metody leczenia albo dostęp do leczenia jest ograniczony.

Należy zweryfikować, czy decyzja w zakresie finansowania ocenianej technologii wpływa na dotychczasową organizację udzielania świadczeń. Zależnie od rodzaju nowej interwencji istotne może być opisanie warunków jej wprowadzenia, takich jak: potrzeba przeszkolenia personelu, pacjentów lub ich opiekunów, zmiany zasad diagnostyki i związanych z tym kosztów.

Należy rozważyć, czy decyzja w zakresie finansowania ocenianej technologii może powodować problemy społeczne, w tym:

» wpływać na poziom satysfakcji pacjentów z otrzymywanej opieki medycznej;

» grozić niezaakceptowaniem postępowania przez poszczególnych chorych;

» powodować lub zmieniać stygmatyzację;

» wywoływać ponadprzeciętny lęk;

» powodować dylematy moralne;

» stwarzać problemy dotyczące płci lub rodzinne.

Należy określić, czy stosowanie technologii nakłada szczególne wymogi związane z prawami pacjentów[106], np.:

» konieczność szczególnego informowania pacjenta/opiekuna;

» potrzebę zapewnienia pacjentowi prawa do poszanowania godności i intymności oraz tajemnicy informacji z nim związanych;

» potrzebę uwzględniania indywidualnych preferencji, po przedstawieniu choremu/opiekunowi informacji w zakresie określonym w prawie.

Konieczne jest też przeanalizowanie, czy decyzja dotycząca rozważanej technologii:

» nie stoi w sprzeczności z aktualnie obowiązującymi regulacjami prawnymi;

» stwarza konieczność dokonania zmian w prawie/przepisach;

» oddziałuje na prawa pacjenta lub prawa człowieka.

W uzasadnionych przypadkach w tej części analizy wpływu na system ochrony zdrowia można omówić dodatkowe aspekty wskazane w HTA Core Model®[107], a niewymienione powyżej.

Podsumowanie wpływu nowej technologii medycznej na aspekty społeczne i etyczne oraz organizacyjne może zostać przedstawione w postaci analizy SWOT[108].

5.3.
Wnioski końcowe

Wnioski powinny odnosić się do celu analizy i być bezpośrednio związane z uzyskanymi wynikami.

Aneks 1.
AUTORZY

Wytyczne przeprowadzania Oceny Technologii Medycznych (HTA),
Kraków-Warszawa, marzec 2007

Grupa robocza ds. opracowania Wytycznych

Tomasz Bochenek

Andrzej Gabryel

Tomasz Hermanowski

Paweł Kawalec

Maciej Niewada

Rafał Niżankowski – przewodniczący

Ewa Orlewska

Robert Plisko

Jacek Walczak

Magdalena Władysiuk-Blicharz

w zastępstwie M. Niewady w części dyskusji uczestniczył Dominik Golicki

Recenzje

Roman Jaeschke

Wkład

Ewa Orlewska – wyjściowy projekt Wytycznych, w szczególności rozdziału 3. Analiza ekonomiczna

Magdalena Władysiuk-Blicharz, Robert Plisko – wyjściowy projekt rozdziału 2. Analiza efektywności klinicznej

Merytoryczne i organizacyjno-administracyjne zaangażowanie ze strony Agencji Oceny Technologii Medycznych

Norbert Wilk

Kinga Malottki, Łukasz Tanajewski, Anna Zawada

Wytyczne oceny technologii medycznych (HTA), wersja 2.1,
Warszawa, kwiecień 2009

Zespół ds. nowelizacji wytycznych

Tomasz Bochenek

Dominik Golicki

Marcin Kaczor

Paweł Kawalec

Romuald Krajewski

Joanna Lis

Krzysztof Łanda

Michał Myśliwiec

Maciej Niewada

Rafał Niżankowski

Maciej Nowicki

Ewa Orlewska

Robert Plisko

Jacek Spławiński

Jacek Walczak

Magdalena Władysiuk

Rafał Zyśk

W zastępstwie M. Władysiuk w części dyskusji uczestniczył Przemysław Ryś

Ze strony AOTM

Lidia Becla

Ewa Kiersztyn

Zbigniew J. Król – przewodniczący Zespołu

Iga Lipska

Bogusława Osińska

Małgorzata Stawska

Wytyczne oceny technologii medycznych, wersja 3.0,
Warszawa, sierpień 2016

Zespół ds. aktualizacji wytycznych

Anna Andrałojć

Małgorzata Bała

Marzanna Bieńkowska

Tomasz Bochenek

Marcin Czech

Jadwiga Czeczot

Marta Dąbrowska

Magdalena Fac-Skhirtladze

Jakub Gierczyński

Marcin Kaczor

Agnieszka Kalinowska

Paweł Kawalec

Ewa Kiersztyn

Małgorzata Konopka-Pliszka

Krzysztof Kopeć

Anna Kordecka – zastępca lidera Grupy analizy klinicznej

Aneta Lipińska

Joanna Lis

Katarzyna Luchowska

Konrad Maruszczyk

Magdalena Mrożek-Gąsiorowska

Grzegorz Napierała

Maciej Niewada

Rafał Niżankowski

Maciej Nowicki

Ewa Orlewska

Aleksandra Pelczarska

Beata Piątkowska

Robert Plisko – lider Grupy analizy ekonomicznej

Marta Polkowska

Sylwia Irena Szafraniec-Buryło

Jacek Walczak

Jacek Wcisło

Magdalena Władysiuk – lider Grupy analizy klinicznej

Witold Wrona

Wojciech Wysoczański – lider Grupy analizy problemu decyzyjnego

Anna Zawada – lider Grupy analizy wpływu na system ochrony zdrowia, koordynatorka prac Zespołu

Aneks 2.
UŻYTECZNOŚCI

Przygotowując analizę użyteczności kosztów, należy myśleć w kategoriach zestawów użyteczności (otrzymanych tą samą metodą, jeśli to tylko możliwe – pochodzących z jednego badania, dobrze dopasowanych do stanów zdrowia wyróżnionych w modelu i charakterystyki analizowanej populacji). W ramach jednego modelu ekonomicznego nie należy zestawiać i porównywać użyteczności stanów zdrowia uzyskanych różnymi metodami.

Poszukując wartości użyteczności do modelu ekonomicznego, autorzy raportu HTA mogą przyjąć jedną z dwóch strategii:

» oparcie się na źródłach wtórnych (1);

» przeprowadzenie samodzielnie pierwotnego badania użyteczności stanów zdrowia (2).

Każda z tych dwóch strategii może być odniesiona do jednej z trzech kategorii metod pomiaru użyteczności: (a) metod pośrednich, (b) bezpośrednich lub (c) mapowania kwestionariuszy. Preferowanym podejściem jest oparcie się na źródłach wtórnych i wartościach użyteczności stanów zdrowia uzyskanych metodami pośrednimi, najlepiej za pomocą kwestionariusza EQ-5D.

Wtórne źródła informacji o użytecznościach

Wybór strategii opartej na źródłach wtórnych owocuje koniecznością przeprowadzenia systematycznego przeglądu literatury. Systematyczny przegląd w tym zakresie powinien obejmować zdefiniowanie kryteriów włączenia i wyłączenia publikacji oraz przeszukanie przynajmniej jednej bazy informacji medycznej spośród MEDLINE i EMBASE. Możliwe jest także wyszukiwanie danych w innych źródłach oraz w wyszukiwarkach internetowych. Należy przedstawić odnalezione wartości użyteczności spełniające kryteria przeglądu wraz z ich charakterystyką – metodą uzyskania, populacją badaną, szczegółami dotyczącymi stanu zdrowia badanych; wreszcie zestawienie użyteczności wybranych finalnie do modelu ekonomicznego.

Strategia oparta na źródłach wtórnych i wartościach użyteczności stanów zdrowia uzyskanych metodami pośrednimi (1a) stanowi preferowane podejście do wyszukiwania wartości użyteczności do modelu ekonomicznego. Przewagą takiego podejścia jest standaryzacja wykorzystywanych narzędzi oraz prostota i powtarzalność pomiaru. Za źródła danych o wartościach użyteczności mogą służyć: (1) publikacje dotyczące wyników pierwotnych badań użyteczności, (2) niepublikowane dane, najczęściej pochodzące z badania klinicznego ocenianej technologii medycznej, (3) przeglądy systematyczne wartości użyteczności stanów zdrowia.

Jeżeli odnaleziony przegląd systematyczny użyteczności nie budzi wątpliwości metodologicznych (co do systematyczności wyszukiwania), jest aktualny (do 5 lat od momentu publikacji) i zawiera użyteczności dla stanów zdrowia wyróżnionych w modelu, można zaniechać dalszego wyszukiwania publikacji pierwotnych badań użyteczności. Za źródło wartości użyteczności nie mogą służyć odnalezione publikacje analiz ekonomicznych cytujące pierwotne badania użyteczności lub inne analizy ekonomiczne, chyba że wyznaczone wartości pochodzą z badania klinicznego ocenianej interwencji i szczegółowo opisano metody ich otrzymania oraz nie jest dostępna oddzielna publikacja dotycząca użyteczności (zawsze należy dążyć do dotarcia do pierwotnego badania użyteczności, aby móc wyekstrahować i ocenić szczegóły dotyczące metody pomiaru użyteczności). W sytuacji nieodnalezienia wartości użyteczności uzyskanych z wykorzystaniem kwestionariusza EQ-5D (lub rzadziej – nieadekwatności kwestionariusza EQ-5D do analizowanego problemu zdrowotnego) w drugim kroku należy poszukiwać wartości użyteczności uzyskanych metodą SF-6D lub HUI, a w ewentualnym kolejnym etapie – innymi metodami pośrednimi pomiaru użyteczności.

W niektórych sytuacjach zdrowotnych kwestionariusz EQ-5D może nie być właściwym instrumentem pomiaru użyteczności i wskazane jest zastosowanie innej metody. Wystąpienie takiej sytuacji należy uzasadnić w oparciu o opublikowane dane dotyczące trafności (ang. validity) lub czułości na zmiany (ang. responsiveness) zastosowanego narzędzia w populacji docelowej analizy ekonomicznej.

Strategia oparta na źródłach wtórnych i wartościach użyteczności stanów zdrowia uzyskanych metodami bezpośrednimi (1b). Metody bezpośrednie nie są powszechnie wystandaryzowane (z wyjątkiem stosowanych przez niektóre grupy badawcze, np. EuroQol) i mogą być przez różnych badaczy implementowane w różnych odmianach, co może bezpośrednio skutkować dodatkową zmiennością otrzymywanych przez nich wyników. Podejście oparte na poszukiwaniu opublikowanych wartości użyteczności uzyskanych metodami bezpośrednimi można rozważyć w sytuacji, gdy zawiedzie strategia 1a lub metody pośrednie nie są odpowiednie dla omawianego problemu zdrowotnego.

Strategia oparta na źródłach wtórnych i wartościach użyteczności stanów zdrowia uzyskanych za pomocą mapowania kwestionariuszy (1c). Mapowanie kwestionariuszy specyficznych chorobowo do generycznych lub generycznych kwestionariuszy jakości życia do generycznych miar użyteczności zawsze wiąże się z niepewnością, aczkolwiek niekiedy może być jedynym dostępnym sposobem pozyskania wartości użyteczności do modelu ekonomicznego. W praktyce można spotkać się z jedną z dwóch sytuacji: (1) dostępne są opublikowane (lub niepublikowane) wyniki mapowania, (2) dostępne są wyniki badania klinicznego dotyczące jakości życia mierzonej kwestionariuszem generycznym lub specyficznym chorobowo oraz opublikowany algorytm mapujący, a autorzy analizy ekonomicznej sami dokonują translacji wyników jakości życia do wartości użyteczności. Wykorzystana metoda mapowania oraz wskaźniki jej dopasowania powinny zostać we właściwy sposób udokumentowane. Wskazane jest przeprowadzenie systematycznego przeglądu literatury pod kątem zidentyfikowania opcjonalnych metod mapowania.

Samodzielne pierwotne badanie użyteczności

Samodzielne pierwotne badanie użyteczności nie jest wskazane jako podstawowe źródło wartości użyteczności do modeli ekonomicznych w Polsce.

Strategia oparta na pierwotnym badaniu użyteczności stanów zdrowia metodami pośrednimi (2a). Stanowi najłatwiejsze i najbardziej wystandaryzowane podejście do pierwotnego pomiaru użyteczności. Instrumentem z wyboru jest EQ-5D. W przypadku pomiaru preferencji przy zastosowaniu kwestionariusza EQ-5D-3L zaleca się wykorzystanie polskiego zestawu norm użyteczności, uzyskanego za pomocą metody handlowania czasem. Dla kwestionariusza EQ-5D-5L zaleca się wykorzystanie norm stworzonych przy użyciu metody crosswalk[109] do czasu stworzenia norm metodami bezpośrednimi. W przypadku występowania alternatywnych zestawów norm dla populacji polskiej należy odmienne wartości użyteczności przetestować w analizie wrażliwości.

Strategia oparta na pierwotnym badaniu użyteczności stanów zdrowia metodami bezpośrednimi (2b). Bezpośredni pomiar użyteczności jest zadaniem złożonym i kosztownym. Metody nie są w pełni wystandaryzowane. Biorąc pod uwagę powyższe, opisywane podejście nie jest rekomendowane z wyjątkiem sytuacji, gdy zawiodą strategie oparte na źródłach wtórnych (1) oraz strategia 2a.

Strategia oparta na pierwotnym badaniu użyteczności stanów zdrowia z wykorzystaniem technik mapowania (2c). Opracowanie nowego algorytmu mapującego jest zadaniem złożonym i niewystandaryzowanym. Biorąc pod uwagę powyższe, opisywane podejście nie jest rekomendowane z wyjątkiem sytuacji, gdy zawiodą strategie oparte na źródłach wtórnych (1) oraz strategie 2a i 2b.

Uwagi końcowe dotyczące wartości użyteczności

Pomiar użyteczności u dzieci nie jest obecnie wystandaryzowany, choć metody takiego pomiaru są intensywnie rozwijane. Poza ogólnym zaleceniem bazowania na źródłach wtórnych nie można wskazać preferowanej grupy metod. Każda analiza dotycząca zastosowania technologii medycznej wśród pacjentów w wieku dziecięcym wymaga indywidualnego podejścia, które powinno być uzależnione od uwarunkowań właściwych określonemu problemowi pediatrycznemu i od dostępności opublikowanych danych.

W rzadkiej sytuacji dostępu do danych indywidualnych pacjentów z badania klinicznego dotyczących wyników pomiarów jakości życia metodami pośrednimi warto przeprowadzić adaptację uzyskanych wartości użyteczności do preferencji społeczeństwa polskiego (polskiego zestawu użyteczności stanów zdrowia; ang. value set).

Jeśli uzasadnia to temat opracowania i model ekonomiczny posiada taką funkcjonalność, zestaw użyteczności w analizie ekonomicznej może zostać skorygowany o polskie normy populacyjne w zależności od wieku i płci (ang. population norms).

Jeśli zidentyfikowano alternatywny zestaw użyteczności, który spełniał warunki wyszukiwania, odpowiada charakterystyce stanów zdrowia w modelu oraz jest akceptowalny metodologicznie, należy przetestować jego wpływ na wyniki analizy ekonomicznej w ramach analizy wrażliwości.

Ze względu na kluczowy wpływ wyboru wartości użyteczności na wyniki analizy ekonomicznej należy ten proces opisać w sposób szczególnie staranny i transparentny. Sam opis metod i wyników wyszukiwania, z pominięciem opisu procesu wyboru wartości do modelu, jest niewystarczający.

Aneks 3.
OBJAŚNIENIA UŻYTYCH SKRÓTÓW

AMSTAR (ang. a measurement tool to assess systematic reviews and meta-analysis) – skala oceny jakości przeglądów systematycznych i metaanaliz

AOTMiT – Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji

ATC (ang. Anatomical Therapeutic Chemical Classification System) – klasyfikacja anatomiczno-terapeutyczno-chemiczna leków oraz innych środków i produktów wykorzystywanych w medycynie

BIA (ang. budget impact analysis) – analiza wpływu na budżet

BSC (ang. best supportive care) – najlepsze leczenie wspomagające

CCT (ang. clinical controlled trial) – kontrolowana próba kliniczna bez randomizacji

CEAC (ang. cost effectiveness acceptability curve) – krzywa akceptowalności kosztowej efektywności

CER (ang. cost-effectiveness ratio) – współczynnik efektywności kosztów

Cochrane (Cochrane Handbook) – niezależna międzynarodowa organizacja non-profit, której celem jest ułatwienie podejmowania świadomych decyzji dotyczących leczenia poprzez m.in. tworzenie analiz zgodnie z zasadami medycyny opartej na dowodach (EBM); Cochrane Handbook – podręcznik opisujący metodologię tworzenia tych analiz

CRD (ang. Centre for Reviews and Dissemination) – jednostka zajmująca się analizą dowodów naukowych (przeglądy systematyczne, metaanalizy danych) oraz ich rozpowszechnieniem

CUR (ang. cost-utility ratio) – współczynnik użyteczności kosztów

EBM (ang. evidence-based medicine) – medycyna oparta na dowodach

EFTA (ang. European Free Trade Association) – Europejskie Stowarzyszenie Wolnego Handlu

EMA (ang. European Medicines Agency) – Europejska Agencja Leków

EMBASE (ang. Excerpta Medica dataBASE) – biomedyczno-farmakologiczna baza bibliograficzna wydawnictwa Elsevier

EQ-5D (EQ-5D-3L, EQ-5D-5L; ang. EuroQol five dimensions questionnaire) – kwestionariusze pomiaru jakości życia

EUnetHTA – projekt tworzący ramy europejskiej współpracy w zakresie oceny technologii medycznych; działa od 2005 r. na zasadzie kolejnych umów o dofinansowywanie przez Komisję Europejską: http://www.eunethta.eu (stan na 31.08.2016)

Europejska Sieć HTA – organizacja utworzona na podstawie art. 15 Dyrektywy Parlamentu Europejskiego i Rady 2011/24/UE z dnia 9 marca 2011 r. w sprawie stosowania praw pacjentów w transgranicznej opiece zdrowotnej, służąca współpracy między krajami-członkami Unii Europejskiej w zakresie HTA: http://ec.europa.eu/health/technology_assessment/policy/network (stan na 31.08.2016)

FDA (ang. Food and Drug Administration) – amerykańska Agencja Żywności i Leków

HRQoL (ang. health-related quality of life) – jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia

HTA (ang. health technology assessment) – ocena technologii medycznych

HTA Core Model® – narzędzie powstałe w ramach EUnetHTA realizujące metodologię tworzenia wspólnych europejskich raportów oceny technologii medycznych: http://www.eunethta.eu/hta-core-model (stan na 31.08.2016)

ICD-9-CM (ang. International Classification System for Surgical, Diagnostic and Therapeutic Procedures) – Międzynarodowa Klasyfikacja Procedur Medycznych

ICD-10 (ang. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems) – Międzynarodowa Klasyfikacja Chorób i Problemów Zdrowotnych

ICER (ang. incremental cost-effectiveness ratio) – inkrementalny współczynnik efektywności kosztów

ICUR (ang. incremental cost-utility ratio) – inkrementalny współczynnik użyteczności kosztów

ISPOR – International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research

JGP – jednorodne grupy pacjentów

LY (ang. life years) – lata życia

LYG (ang. life years gained) – zyskane lata życia

MedDRA (ang. Medical Dictionary for Regulatory Activities) – klasyfikacja układów i narządów służąca do opisu działań niepożądanych produktów leczniczych

MEDLINE (ang. Medical Literature Analysis and Retrieval System Online) – baza bibliograficzna utrzymywana przez National Library of Medicine

NICE (ang. National Institute for Health and Care Excellence) (skala) – skala stosowana w ocenie wiarygodności badań bez grupy kontrolnej

NMB (ang. net monetary benefit) – dodatkowy efekt uzyskany dzięki zastosowaniu nowej terapii, wyrażony w jednostkach monetarnych, pomniejszony o dodatkowy koszt związany z zastosowaniem nowej terapii

NOS (ang. Newcastle-Ottawa Scale) – skala oceny jakości badań obserwacyjnych

PICOS (ang. patient/population, intervention, comparison, outcome, study) – skrót mnemotechniczny określający elementy strategii wyszukiwania w przeglądzie systematycznym: P – populacja, w której dana interwencja będzie stosowana; I – interwencja; C – komparatory; O – efekty zdrowotne, czyli punkty końcowe, względem których oceniana będzie efektywność kliniczna; S – rodzaj włączanych badań

PKB – produkt krajowy brutto

PRISMA (ang. Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) – schemat selekcji badań do przeglądów systematycznych literatury i metaanaliz

PSUR (ang. Periodic Safety Update Report) – okresowy raport o bezpieczeństwie

PTFE – Polskie Towarzystwo Farmakoekonomiczne

QALY (ang. quality-adjusted life year) – rok życia skorygowany o jakość

R&D (ang. research and development) – prace badawczo-rozwojowe

RCT (ang. randomized controlled trial) – randomizowane badanie z grupą kontrolną

REA (ang. relative effectiveness assessment) – porównawcza ocena efektywności klinicznej (European Commission, Enterprise and Industry – Working Group on Relative Effectiveness. Core Principles on Relative Effectiveness, 2008: http://ec.europa.eu/DocsRoom/documents/7581?locale=en; stan na 23.03.2016)

RWD (ang. real world data) – dane pochodzące z badań prowadzonych w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej

RWE (ang. real world evidence) – dowody skuteczności pochodzące z badań prowadzonych w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej

SMDM – Society for Medical Decision Making

SuRe Info (ang. Summarized Research in Information Retrieval for HTA) – baza informacji medycznej

SWOT (ang. strengths, weaknesses, opportunities, threats) – rodzaj analizy strategicznej opierającej się na zidentyfikowaniu silnych i słabych stron danego postępowania oraz szans i zagrożeń z nim związanych

UE – Unia Europejska

URPL – Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

VAS (ang. visual analogue scale) – wizualna skala analogowa

WHO (ang. World Health Organization) – Światowa Organizacja Zdrowia

WHO Uppsala Monitoring Centre – Centrum monitoringu bezpieczeństwa leków w Uppsali prowadzone przez Światową Organizację Zdrowia

Przypisy

[1] Dyrektywa Parlamentu Europejskiego i Rady 2011/24/UE z dnia 9 marca 2011 r. w sprawie stosowania praw pacjentów w transgranicznej opiece zdrowotnej. Dziennik Urzędowy Unii Europejskiej, 4.4.2011, L 88/45, art. 15.

[2] HTA Network reflection paper on “Reuse of Joint Work in National HTA Activities”, adopted by the HTA Network, April 2015, Ref. Ares(2015)1982600 – 11/05/2015.

[3] EUnetHTA Joint Action 2, Work Package 8, HTA Core Model®, version 3.0 (PDF), 2016.

[4] Definicja technologii medycznej zgodna z Ustawą z dnia 27 sierpnia 2004 r. o świadczeniach opieki zdrowotnej finansowanych ze środków publicznych (Dz. U. z 2015, poz. 581).

[5] Pojęcie REA zostało określone w trakcie 3-letnich prac Europejskiego Forum Farmaceutycznego i odnosi się do: 1. relative efficacy – oszacowania stosunku uzyskiwanych korzyści zdrowotnych do ryzyka zdrowotnego przy zastosowaniu ocenianej interwencji w porównaniu z jedną lub wieloma interwencjami opcjonalnymi w idealnych warunkach badawczych; 2. relative effectiveness – oszacowania stosunku uzyskiwanych korzyści zdrowotnych do ryzyka zdrowotnego przy zastosowaniu ocenianej interwencji w porównaniu z jedną lub wieloma interwencjami opcjonalnymi w warunkach praktyki klinicznej (European Commission, Enterprise and Industry – Working Group on Relative Effectiveness. Core Principles on Relative Effectiveness, 2008: http://ec.europa.eu/DocsRoom/documents/7581?locale=en; stan na 23.03.2016).

[6] Narodowy Fundusz Zdrowia: http://slowniki.nfz.gov.pl/ICD9/SlownikPrimary/2251 (stan na 23.03.2016).

[7] Należy odwoływać się do wersji ICD-10 aktualnie stosowanej przez płatnika publicznego. Dodatkowo, jeśli jest to zasadne, można podać kod według aktualnej wersji WHO: http://www.who.int/classifications/icd/icdonlineversions/en/ (stan na 23.03.2016).

[8] Przy opracowywaniu tego rozdziału Wytycznych uwzględniono m.in. zawartość HTA Core Model® EUnetHTA, Domena 1: Problem zdrowotny i aktualne wykorzystanie technologii (EUnetHTA Joint Action 2, HTA Core Model, version 3.0 (PDF), 2016, Domain 1: Health problem and current use of technology).

[9] Przy opracowywaniu tego rozdziału Wytycznych uwzględniono m.in. zawartość HTA Core Model® EUnetHTA, Domena 2: Opis i techniczna charakterystyka technologii (EUnetHTA Joint Action 2, HTA Core Model, version 3.0 (PDF), 2016, Domain 2: Description and technical characteristics of technology).

[10] Dopuszczenie do obrotu na terenie Polski jest skutkiem procedur rejestracyjnych: procedury narodowej, procedury zdecentralizowanej, procedur europejskich z udziałem EMA (ang. European Medicines Agency, Europejska Agencja Leków): http://www.urpl.gov.pl/pl/produkty-lecznicze/zagadnienia-rejestracyjne/nowa-rejestracja (stan na 04.10.2016).

[11] Agencja ds. Żywności i Leków (ang. Food and Drug Administration, FDA).

[12] EUnetHTA Guidelines: Comparators & Comparisons. Criteria for the Choice of the Most Appropriate Comparator(s). Summary of Current Policies and Best Practice Recommendations. Amended Nov 2015.

[13] Dostępny na stronach Ministerstwa Zdrowia pod adresem: http://www.mz.gov.pl/koszyk-swiadczen-gwarantowanych (stan na 25.01.2016).

[14] Do opisu działań niepożądanych zalecany jest słownik MedDRA (The Medical Dictionary for Regulatory Activities): http://www.meddra.org (stan na 15.08.2016).

[15] EUnetHTA Guidelines: Endpoints Used for Relative Effectiveness Assessment of Pharmaceuticals: Clinical Endpoints. Amended Nov 2015.

[16] Pojęcia dotyczące działań niepożądanych, m.in. działania niepożądanego produktu leczniczego, ciężkiego niepożądanego działania produktu leczniczego, precyzowane są przez Ustawę z dnia 6 września 2001 Prawo farmaceutyczne (tekst jednolity Dz. U. z 2004 r. Nr 53, poz. 533).

[17] EUnetHTA Guidelines: Endpoints Used for Relative Effectiveness Assessment of Pharmaceuticals: Clinical Endpoints. Amended Nov 2015.

[18] Ibidem.

[19] Ibidem.

[20] Ibidem.

[21] Ibidem.

[22] Przy opracowywaniu tego rozdziału Wytycznych uwzględniono m.in. zawartość HTA Core Model® EUnetHTA, Domena 3: Bezpieczeństwo i Domena 4: Efektywność kliniczna (EUnetHTA Joint Action 2, HTA Core Model, version 3.0 (PDF), 2016, Domain 3: Safety, Domain 4: Clinical Effectiveness) oraz HTA Core Model® for Rapid Relative Effectiveness Assessment of Pharmaceuticals, version 3.0, March 2013.

[23] Porównawcza ocena efektywności klinicznej – ocena korzyści zdrowotnych (ang. benefits) i zdarzeń niepożądanych (ang. harms) rozpatrywanej technologii medycznej w porównaniu z obecnie stosowanymi technologiami lekowymi lub nielekowymi. Patrz też przypis 5.

[24] Biondi-Zoccai G. Evidence Synthesis with Overviews of Reviews and Meta-Epidemiologic Studies. Springer 2016.

[25] HTA Core Model®, EUnetHTA, Domena 4: Efektywność kliniczna (EUnetHTA Joint Action 2, Work Package 8. HTA Core Model, version 3.0 (PDF), 2016, Domain 4: Clinical Effectiveness) – Methodology/Where to find information?, s. 141.

[26] Schwartz D, Lellouch J. Explanatory and pragmatic attitudes in therapeutic trials. J Chronic Dis 1967; 20: 637–648.

[27] Chalkidou K, Tunis S, Whicher D, et al. The role for pragmatic randomized controlled trials (pRCTs) in comparative effectiveness research. Clinical Trials 2012; 9(4): 436–446.

[28] Treweek S, Zwarenstein M. Making trials matter: pragmatic and explanatory trials and the problem of applicability. Trials 2009; 10: 37–46.

[29] EUnetHTA Guidelines: Process of Information Retrieval for Systematic Reviews and Health Technology Assessments on Clinical Effectiveness. July 2015.

[30] Ibidem.

[31] Na przykład w postaci współczynnika kappa.

[32] Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J, et al. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate health care interventions: explanation and elaboration. Ann Intern Med 2009; 151: W-65–W-94.

[33] Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, et al. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. Ann Intern Med 2009; 151: 264–269.

[34] Wiarygodność wewnętrzna (ang. internal validity) dotyczy tego, w jakim stopniu wnioski wyciągnięte z badania odpowiadają rzeczywistemu związkowi między badanym postępowaniem a obserwowanym punktem końcowym badania.

[35] Wiarygodność zewnętrzna (ang. external validity), nazywana również przydatnością (ang. applicability) bądź generalizacją (ang. generalizability), oznacza możliwość uogólniania wniosków z badania na populację docelową dla danej technologii medycznej, tj. określa, w jakim stopniu wnioski wyciągnięte na podstawie badanej próby można odnieść do populacji w warunkach rutynowej praktyki klinicznej.

[36] EUnetHTA Guidelines: Levels of Evidence: Applicability of Evidence in the Context of a Relative Effectiveness Assessment of Pharmaceuticals. Amended Nov 2015.

[37] EUnetHTA Guidelines: Internal Validity of Non-Randomised Studies (NRS) on Interventions, July 2015.

[38] Quality Assessment for Case Series. NICE Guidelines (CG3), June 2003: http://www.nice.org.uk/guidance/cg3/resources/appendix-4-quality-of-case-series-form2 (stan na 15.08.2016).

[39] Shea BJ, Hamel C, Wells GA, et al. AMSTAR is a reliable and valid measurement tool to assess the methodological quality of systematic reviews. J Clin Epidemiol 2009; 62: 1013–1020.

[40] Deeks JJ, Dinnes J, D’Amico R, et al. Evaluating non-randomised intervention studies. Health Technol Assess 2003; 7: 1–173.

[41] HTAGlossary.net: http://htaglossary.net/HomePage (stan na 15.08.2016).

[42] Modyfikacja własna na podstawie: Undertaking systemic reviews of research on effectiveness: CRD guidelines for those carrying out or commissioning reviews. CRD report #4, University of York, York 1996.

[43] Badanie typu pretest/posttest – badanie opisowe ze zbieraniem danych przed zastosowaniem ocenianego postępowania i po nim.

[44] Badanie typu posttest – badanie opisowe ze zbieraniem danych tylko po zastosowaniu ocenianego postępowania.

[45] Np. Riley RD, Lambert PC, Abo-Zaid G. Meta-analysis of individual participant data: rationale, conduct, and reporting. BMJ 2010; 340: c221-228.

[46] HTA Core Model® EUnetHTA, Domena 4: Efektywność kliniczna (EUnetHTA Joint Action 2, Work Package 8. HTA Core Model, version 3.0 (PDF), 2016, Domain 4: Clinical Effectiveness), s. 150.

[47] Ibidem, quality syntheses and evidence tables.

[48] Fu R, Gartlehner G, Grant M, et al. Conducting Quantitative Synthesis when Comparing Medical Interventions: AHRQ and the Effective Health Care Program. W: Agency for Healthcare Research and Quality. Methods Guide for Comparative Effectiveness Reviews. Rockville, MD, 2010.

[49] Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. 9.5 Heterogeneity. Version 5.1.0 (updated March 2011). The Cochrane Collaboration, 2011.

[50] Gdy celem analizy jest porównanie ze sobą dwóch leków poprzez wspólną interwencję kontrolną.

[51] Gdy celem analizy jest porównanie ze sobą również więcej niż dwóch interwencji.

[52] Jansen JP, Trikalinos T, Cappelleri JC, et al. Indirect treatment comparison/network meta-analysis study questionnaire to assess relevance and credibility to inform health care decision making: An ISPOR-AMCP-NPC good practice task force report. Value in Health 2014; 17: 157–173.

[53] EUnetHTA Guidelines: Comparators & Comparisons. Direct and Indirect Comparisons. Amended Nov 2015.

[54] Ibidem.

[55] NICE: Process and Methods Guides. Guide to the Methods of Technology Appraisal 2013. NICE article [PMG9]. 4 April 2013.

[56] HTA Core Model® EUnetHTA, Domena 3: Bezpieczeństwo (EUnetHTA Joint Action 2, Work Package 8. HTA Core Model, version 3.0 (PDF), 2016, Domain 3. Safety).

[57] Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. version 5.1.0 (updated March 2011). The Cochrane Collaboration, 2011.

[58] Np. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) publikowane przez NCI czy Good Pharmacovigilance Practices publikowane przez EMA.

[59] EUnetHTA Guidelines: Endpoints Used in Relative Effectiveness Assessment of Pharmaceuticals – Safety. Amended Nov 2015.

[60] Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Version 5.1.0 (updated March 2011). The Cochrane Collaboration, 2011.

[61] Ibidem.

[62] EUnetHTA Guidelines: Endpoints Used in Relative Effectiveness Assessment of Pharmaceuticals – Safety. Amended Nov 2015.

[63] Fu R, Gartlehner G, Grant M, et al. Conducting Quantitative Synthesis when Comparing Medical Interventions: AHRQ and the Effective Health Care Program. W: Agency for Healthcare Research and Quality. Methods Guide for Comparative Effectiveness Reviews. Rockville, MD, 2010.

[64] Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. 9.5 Hetrogeneity. Version 5.1.0 (updated March 2011). The Cochrane Collaboration, 2011.

[65] Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J, et al. The PRISMA Statement for Reporting Systematic Reviews and Meta-Analyses of Studies that Evaluate Health Care Interventions: Explanation and Elaboration. Ann Intern Med 2009; 151: W-65–W-94.

[66] Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, et al. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. Ann Intern Med 2009; 151: 264–269.

[67] EUnetHTA Guidelines. Endpoints Used for Relative Effectiveness Assessment of Pharmaceuticals: Clinical Endpoints. Amended Nov 2015.

[68] Nazywana też analizą opłacalności.

[69] W CoreModel® EUnetHTA zalecane jest wyszukiwanie analiz ekonomicznych w bazach Summarized Research in Information Retrieval for HTA (SuRe Info), http://www.htai.org/vortal/?q=sure-info oraz Centre for Reviews and Dissemination (CRD), https://www.york.ac.uk/crd/ – EUnetHTA Joint Action 2, Work Package 8. HTA Core Model, version 3.0 (PDF), 2016.

[70] Wskazanie ultrarzadkie (choroba ultrarzadka) – gdy zachorowalność nie przekracza 1 przypadku na 50 tysięcy mieszkańców lub nie więcej niż 700 osób w kraju.

[71] Wskazanie rzadkie (choroba rzadka) – gdy zachorowalność nie przekracza 5 przypadków na 10 000 tysięcy mieszkańców.

[72] Uzasadnienie ceny zaleca się przedstawić w przypadku, gdy kryterium choroby ultrarzadkiej lub rzadkiej spełnia łączna populacja kwalifikująca się do danej technologii medycznej, z uwzględnieniem wszystkich zarejestrowanych wskazań.

[73] Zwanego dalej płatnikiem publicznym.

[74] Ang. cost-utility analysis, w polskiej literaturze nazywana też analizą kosztów-użyteczności – należy pamiętać, iż analizowana jest w niej zdrowotna, a nie ekonomiczna użyteczność interwencji.

[75] Ang. cost-effectiveness analysis, w polskiej literaturze nazywana też analizą kosztów-efektywności – należy pamiętać, iż analizowana jest w niej kliniczna, a nie ekonomiczna efektywność interwencji.

[76] Ang. cost minimisation analysis.

[77] Ang. cost-consequences analysis, w polskiej literaturze nazywana też analizą kosztów i konsekwencji oraz analizą kosztów-konsekwencji.

[78] Ang. cost-benefit analysis, w polskiej literaturze określana też jako analiza kosztów-korzyści.

[79] Dyskusję nt. przypadków, gdy wykonanie analizy minimalizacji kosztów jest/nie jest zasadne, zawiera m.in. Briggs AH, O’Brien BJ. The death of cost-minimization analysis? Health Economics 2001; 10(2): 179–184.

[80] Roberts M, Russell LB, Paltiel AD, et al. Conceptualizing a model: a report of the ISPOR-SMDM modeling good research practices task force-2. Value Health 2012; 15: 804–811.

[81] Karnon J, Stahl J, Brennan A, et al. Modeling using discrete event simulation: a report of the ISPOR-SMDM modeling good research practices task force-4. Value Health 2012; 15: 821–827.

[82] Siebert U, Alagoz O, Bayoumi AM, et al. State-transition modeling: a report of the ISPOR-SMDM modeling good research practices task force-3. Value Health 2012; 15: 812–820.

[83] Marshall DA, Burgos-Liz L, IJzerman MJ, et al. Applying dynamic simulation modeling methods in health care delivery research-The SIMULATE checklist: report of the ISPOR simulation modeling emerging good practices task force. Value Health 2015; 18: 5–16.

[84] Caro JJ, Briggs AH, Siebert U, et al. Modeling good research practices-overview: a report of the ISPOR-SMDM modeling good research practices task force-1. Value Health 2012; 15: 796–803.

[85] Eddy DM, Hollingworth W, Caro JJ, et al. Model transparency and validation: a report of the ISPOR-SMDM modeling good research practices task force-7. Value Health 2012; 15: 733–743.

[86] Często wykorzystuje się oprogramowanie takie jak MS Excel, TreeAge.

[87] Kluczowe dane wejściowe modelu – dane, które mogą zdeterminować wynik analizy ekonomicznej. Dotyczą klinicznych punktów końcowych istotnych z punktu widzenia oceny skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa ocenianej technologii. Na podstawie wyników w zakresie tych punktów w analizie klinicznej wnioskuje się o równoważności porównywanych interwencji. Patrz też: Identyfikacja danych wejściowych w tab. 2.

[88] Patrz też np. Philips Z, Ginnelly L, Sculpher M, et al. Review of guidelines for good practice in decision-analytic modelling in health technology assessment. Health Technology Assessment 2004; 8: 1–158.

[89] Metoda mikrokosztów (ang. micro-costing) opiera się na analizowaniu szczegółowych danych o wszystkich zasobach zużytych w danej interwencji; często wiąże się z gromadzeniem danych pierwotnych.

[90] Metoda kosztów ogólnych (ang. gross-costing) opiera się na bardziej zagregowanych danych o zużytych zasobach niż metoda mikrokosztów. Charakterystycznymi cechami metody kosztów ogólnych są: prostota, praktyczność i (zamierzona) niewrażliwość na szczegóły specyficzne dla miejsca lub charakterystyki pacjenta.

[91] Np. nie ma sensu dokonywać oceny monetarnej zużytych zasobów za pomocą bezpośredniej kalkulacji, jeśli przy pomiarze zużytych zasobów korzystano z narodowych rejestrów.

[92] Związek Pracodawców Innowacyjnych Firm Farmaceutycznych INFARMA. Koszty pośrednie w ocenie technologii medycznych. Metodyka, badanie pilotażowe i rekomendacje. Grudzień 2014.

[93] Ibidem.

[94] Ibidem.

[95] Claxton K, Paulden M, Gravelle H, et al. Discounting and decision making in the economic evaluation of health-care technologies. Health Econ 2011; 20: 2–15.

[96] Prosta analiza wrażliwości (ang. simple sensitivity analysis) ocenia konsekwencje wprowadzenia do modelu odmiennych wartości dla jednej (analiza jednokierunkowa, ang. one-way sensitivity analysis) lub kilku zmiennych (analiza wielokierunkowa, ang. multi-way sensitivity analysis).

[97]  Analiza probabilistyczna (ang. probabilistic sensitivity analysis) uwzględnia prawdopodobieństwo wystąpienia poszczególnych wartości z zakresu zmienności danego parametru.

[98]  Zakres zmienności parametrów powinien być określony na podstawie przeglądu literatury lub, w przypadku braku danych z publikacji naukowych, w oparciu o opinię ekspertów. Można też założyć prawdopodobny zakres zmienności parametrów lub, w przypadku braku przesłanek o wielkości rozrzutu, dopuszczalne jest arbitralne przyjęcie zakresu rozrzutu w celu zbadania wpływu zmiany wielkości danego parametru na wyniki analizy. W analizach probabilistycznych należy zdefiniować i uzasadnić rozkład zmiennych zastosowany do oceny niepewności parametrów wejściowych.

[99]  Eckermann S, Briggs A, Willan AR. Health technology assessment in the cost-disutility plane. Med Decis Making 2008; 28: 172–181.

[100] O’Brien BJ, Briggs AH. Analysis of uncertainty in health care cost-effectiveness studies: An introduction to statistical issues and methods. Stat Methods Med Res 2002; 11: 455–468.

[101] Zysk netto (ang. net monetary benefit, NMB) to dodatkowy efekt uzyskany dzięki zastosowaniu nowej terapii, wyrażony w jednostkach monetarnych minus dodatkowy koszt związany z nową terapią. Za: Stinnett AA, Mullahy J. Net health benefits: a new framework for the analysis of uncertainty in cost-effectiveness analysis. Med Decis Making 1998; 18: S68–S80.

[102] Glick HA. Economic Evaluation in Clinical Trials (revised 07/21/15), rozdział 9: Confidence intervals for CER, CI for NMB, and acceptability curves; www.uphs.upenn.edu/dgimhsr/eeinct_cicer.htm (stan na 15.08.2016).

[103] Glick H, Doshi J. Evaluating sampling uncertainty in cost-effectiveness analysis: statistical considerations in economic evaluations. ISPOR 16th Annual International Meeting, May 2011, www.uphs.upenn.edu/dgimhsr/ (stan na 23.03.2016).

[104] Np. pewien odsetek chorych dotychczas „nieleczonych” będzie stosował daną technologię, ponieważ jest skuteczniejsza i ma lepszy profil bezpieczeństwa.

[105] Takich jak refundacja leków, wydatki na lecznictwo szpitalne, wydatki na ambulatoryjną opiekę specjalistyczną.

[106] Prawa pacjenta określone są w Ustawie z dnia 6 listopada 2008 roku o prawach pacjenta i Rzeczniku Praw Pacjenta (Dz. U. z 2012 r., poz. 159 z późn. zm.).

[107] HTA Core Model® EUnetHTA Domeny 6–9: Analiza etyczna, Aspekty organizacyjne, Aspekty społeczne i dotyczące pacjentów, Aspekty prawne (EUnetHTA Joint Action 2, HTA Core Model, version 3.0 (PDF), 2016, Domain 6: Ethical analysis, Domain 7: Organisational aspects, Domain 8: Patients and social aspects, Domain 9: Legal aspects).

[108] Ang. strength, weaknesses, opportunities, threats – rodzaj analizy strategicznej opierającej się na zidentyfikowaniu silnych i słabych stron danego postępowania oraz szans i zagrożeń z nim związanych.

[109] Golicki D, Niewada M, van Hout B, et al. Interim EQ-5D-5L value set for Poland: first crosswalk value set in Central and Eastern Europe. Value in Health Regional Issues 2014; 4: 19–23.

The Agency for Health Technology Assessment and Tariff System acts as an independent and professional guardian of the quality of the process or, figuratively speaking, its basic role is to “separate the wheat from the chaff”.

Technology is where natural resources are processed into useful goods; it is a method and an art. Technology in this sense involves not only medicines, vaccines, appliances, or medical devices, it primarily consists of procedures, algorithms, and strategies, with which resources can be effectively used while offering the best health benefits for patients. It also involves empathy in patient management across the healthcare system.

The unprecedented advances in medicine has inspired us to create the third issue of AOTMIT 2016 Health Technology Assessment Guidelines, to serve as a road sign and a preliminary stage of a complex process. The HTA Guidelines will provide a framework for analyses that will guide us further down the road until we reach the stage of informed reimbursement decisions. This document has been compiled by the leading HTA experts in Poland.

The Agency for Health Technology Assessment and Tariff System is fully immune to political pressures and lobbying. It has developed a clear and transparent system of evaluating critical evidence-based healthcare (EBHC). Its scientific approach to decision-making ensures transparency and reproducibility.

Over the recent years, the Agency has actively engaged patients and caregivers in the evaluating procedures in order to understand their needs and incorporate them in the decision-making process. Full transparency is our watchword. We firmly believe that ethical behavior means to using public funds responsibly and working to provide equal access to scarce public resources.

It may not be apparent but the Agency, through its recommendations, has a significant impact on Poland’s healthcare system, which puts a great burden of responsibility on all of us. Each final recommendation of the President of the Agency is a critical appraisal rather than an assessment and accounts for multiple medical and non-medical aspects.

Today, we may safely say that, by implementing Galileo’s idea, “Measure what is measurable, and make measurable what is not so”, we can support progress and improve the quality of healthcare in Poland.

President of the Agency for Health Technology

Assessment and Tariff System

Wojciech J. Matusewicz, MD, PhD

1.
BACKGROUND

The purpose of these Guidelines for conducting Health Technology Assessment is to indicate the principles and acceptable methods of performing Health Technology Assessment to ensure high quality of analyses and reliable results.

The target group of these Guidelines, in addition to AOTMiT employees, is the broadly understood HTA community, including employees of the Ministry of Health and the authority obliged to finance benefits from public funds, research centres, members of the Transparency Council, pharmaceutical companies, persons preparing HTA reports and members of HTA organisations. The Guidelines may also serve to physicians, patients and any other persons who are aware of the role of HTA.

The Guidelines for conducting Health Technology Assessment were first formulated at the request and with the contribution of the Agency in March 2007, and then updated in April 2009. The current version of the Guidelines is an update of the previous documents.

The need to update is a result of both the progress in methodology, as well as the accumulated experience in the use of HTA in the Polish health care system. Furthermore, European cooperation in the field of HTA led to the measures limiting the duplication of HTA works undertaken in the European Union Member States (Directive 2011/24/EU[1]). The European HTA Network, constituted pursuant to Article 15 of Directive 2011/24/EU, issued a document[2] recommending the use of tools, reports and databases created in the framework of the EUnetHTA in the national health technology assessments. The provisions of HTA Core Model®[3] and EUnetHTA methodological guidelines were taken into account in the development of these Guidelines.

The works on the Guidelines were initially conducted internally within the Agency, and then within the Guidelines Update Team, whose members are listed in Annex 1. The Guidelines have been submitted for public commenting and for the review of the Minister of Health.

1.1.
The notion of Health Technology Assessment

Health technologies are drugs, devices, diagnostic and therapeutic procedures used in certain indications, as well as supportive organisational systems within which health care benefits are provided[4]. These Guidelines apply to the drug health technologies.

Health Technology Assessment (HTA) is a multidisciplinary process that allows evidence-based decisions regarding health policy and the clinical practice. This process summarises information from various fields including medicine, epidemiology, biostatistics, economy, law and ethics. It is a process aimed to compile the available information on the health, economic, social and ethical aspects of the use of health technologies, conducted in a transparent and systematic manner, according to generally accepted principles, in order to obtain the highest possible validity of the results.

Health technology assessment consists in the evaluation of incremental benefits (in terms of clinical effectiveness and safety) related to the introduction of a health technology into clinical practice (a comparative evaluation of clinical effectiveness, relative effectiveness assessment, REA[5]) in relation to the associated incremental costs.

1.2.
Purpose of Health Technology Assessment

The health technology assessments are aimed at providing information required to take decisions, based on reasonable grounds, in the domain of health policies. These decisions should be patient-focused and aim to ensure health safety, health effects of the best value, and the optimum use the available resources for health care.

1.3.
Health Technology Assessment scope

A complete assessment report on a health technology (a HTA report) comprises the following analyses:

1. decision problem analysis (scoping),

2. clinical analysis,

3. economic analysis,

4. impact on the health care system analysis.

Starting a health technology assessment should be preceded by decision problem analysis, which becomes a specific protocol for the clinical, economic and financial analyses.

1.4.
Authors of analysis and conflict of interest

Health Technology Assessment requires information about who ordered the analysis, as well as the authors and the individual contribution of each of them in analysis preparation. It is also necessary to include information about any conflict of interest.

2.
DECISION PROBLEM ANALYSIS

Decision problem analysis (scoping) is an overview of the basic information necessary for the proper preparation of a HTA report. It is recommended to prepare decision problem analysis as a separate document, which must be a common starting point for the analysis of each health technology associated with a particular health problem. The directions and scope of the analyses and methods, including the rules for the selection of data and information contained in the HTA report, must be presented in the decision problem document.

Scoping allows to correctly build the criteria for including studies in the analysis according to the PICOS scheme (Population, Intervention, Comparators, Outcome, Study):

» the population in which a given intervention will be used (P);

» the proposed intervention (I);

» the proposed comparators (C);

» the health outcomes or endpoints against which the clinical effectiveness will be assessed (O);

» types of included studies (S).

The type of studies included in the analysis depends on the nature of the analysis, as indicated in the following sections of the Guidelines.

In the analyses prepared in accordance with these Guidelines, it is recommended to link the relevant indications and interventions to ICD-9-CM[6] and ICD-10[7] codes; it is also advisable to use these codes for adverse effects, especially when discussing the possibilities and methods to monitor the safety of therapy.

2.1.
Health problem

When starting the preparation of a HTA report, the relevant health problem should be presented.[8]

A description of the health problem, made on the basis of reliable sources of information, should be concise and should contain basic information relevant to decisions taken later in the HTA report and allowing for a clear identification of the placement of the assessed technology in the diagnostic and therapeutic process for the analysed disease.

2.1.1.
Health problem definition

Provide the disease definition with the ICD-10 code and the general classification. If the analysis refers to a specific target population (e.g. with a specific disease stage), provide a concise description of the disease, followed by a detailed characterisation of the target health problem (e.g. specific stage).

Aetiology and pathogenesis

Briefly describe the causes and mechanism of development of the disease, as well as its risk factors.

Diagnosis

Describe the principles and criteria for diagnosis of the disease, including the examinations necessary to make/confirm the diagnosis, taking into account the Polish conditions. Reliable sources should be indicated, preferably clinical guidelines based on a systematic review of scientific evidence. If the diagnosis uses specific scales or tests, they should be characterised with information on cut-off points and validation.

Clinical presentation, natural history, complications and prognosis

Describe the natural course of the disease/syndromes with particular emphasis on those relevant to the patient. The description should include an indication of prognostic factors and the factors affecting the course of the disease, as well as a discussion of the disease-related loss of quality of life. The method to monitor disease progression should be presented.

The information contained in this section should, among others, clearly indicate, which outcomes of the clinical trials can be considered clinically significant outcomes (clinical endpoints).

Epidemiology and disease burden

Provide epidemiological data, including incidence and morbidity, with particular emphasis on data for the Polish population. Furthermore, present the health problem in a general way from the public health perspective (socio-economic burden).

Current medical management

Describe the recommended treatment, preferably on the basis of evidence-based clinical guidelines. Then describe the treatments recommended in the Polish clinical guidelines. This description should concisely present the method of treatment in the various stages of the disease, with emphasis on stage, in which the assessed therapy is to be used.

Keep in mind that the existing current medical practice in Poland may not coincide with that recommended by the international clinical guidelines (see also section 2.4 Comparators).

Complete the description with a summary of treatment options, which are currently reimbursed in Poland in the assessed indication.

2.2.
Target population selection

Describe the target population, or the population in which the assessed intervention will be used. Compare the approved indications with those reviewed in the analysis; provide a rationale for any narrowing/extension of the indications.

If the assessed technology will be used in a particular subpopulation of patients diagnosed with a given disease (e.g. those with a specific gene mutation), specify separately additional criteria for identifying the evaluated subpopulation. It must be demonstrated that the narrower population can be clearly identified by the indicated criteria; otherwise, the causes and consequences of this should be analysed.

Determine the approximate potential size of the population along with the uncertainty range, and describe the method used in its evaluation. It is especially important to take into account the Polish data, if available.

2.3.
Intervention

Present the assessed intervention taking into account the following aspects[9]:

» authorisation: Marketing Authorisation Holder and/or applicant. For interventions that are approved in Poland[10], provide the approval date and all approved indications. For technologies which are not approved in Poland, dates and places of their approval in other countries should be specified along with the conditions determined by the regulatory agencies, in particular the FDA[11], if such data are available. Please specify whether the marketing authorisation for the medicinal product indicates the special conditions of authorisation, and whether the authorisation has a validity date;

» mechanism of action, therapeutic group, ATC code;

» conditions under which the assessed technology is to be available or reimbursed (e.g. available in pharmacies on prescription of a primary care physician, in secondary care, in inpatient treatment);

» competences necessary to use the technology (e.g. drug prescribed by a medical specialist in a particular field). The necessary information to be provided to the patient/carer;

» the necessary monitoring of the use of the technology (in terms of both effectiveness and safety), and the necessary additional information;

» the reimbursement status in Poland, with a list of indications covered by reimbursement, including the scope of off-label indications (ideally by ICD-10 codes).

In addition, based on current clinical guidelines, refer to the place of the assessed technology in the treatment or diagnosis: line of treatment, whether it is a technology used alone or as add-on to the current standard of care. Indicate whether, in accordance with clinical guidelines, treatment should be applied indefinitely, or for a limited period (in this case, provide an indicative duration of therapy with the assessed health technology).

Provide also the current recommendations on the financing of the assessed intervention from public funds in Poland and in other countries.

2.4.
Comparators

The assessments of incremental benefits (in terms of the clinical effectiveness and safety) related to the introduction of the new health technology into clinical practice within the health technology assessment is made by comparing health outcomes and costs for the new intervention to the consequences of the continuation of the optional practices, i.e. those currently used in the target population. The optional interventions whose effectiveness, safety and cost are a reference point in the assessment of the new technology, are called comparators. Such a comparison is to examine whether the assessed intervention carries an additional therapeutic or economic value.

The optional technology can be any medical procedure/health technology, including a drug, medical device, medical procedure or psychological intervention, radiotherapy, physiotherapy, surgery, and advice (e.g. on smoking cessation), and a combination of health interventions carried out simultaneously or sequentially, as well as the natural course of the disease (no active treatment). Often in the case of the first health technology with proven efficacy in a given indication, or in a given subpopulation, it is the best supportive care (BSC) or technologies with effectiveness of the placebo.

At the initial stage of selection of the comparator, consider all potential optional interventions that could be used in the assessed indication, especially those financed with public funds in Poland. The considerations should include technologies from the given therapeutic group, as well as other technologies, which are used in the assessed indication in order to achieve a similar therapeutic target as for the assessed intervention.

Indicate the unmet needs of patients in the context of the assessed intervention and the currently used therapeutic options.

In the first place, a comparator for the assessed intervention must be an existing (current) medical practice, or a procedure, which in the medical practice would probably be replaced by the assessed technology (see section Current medical management, p. 15). The sources of information on the existing medical practice may include:[12]

» list of guaranteed benefits[13];

» drug market analysis;

» guidelines for clinical practice, and consultations with clinical experts;

» registers.

If there are substantive reasons, it is recommended to carry out a comparison also with other comparators, e.g. the cheapest intervention or one that is considered to be the most effective (e.g. in accordance with the current guidelines for clinical practice, systematic reviews or clinical expert opinions). The choice of comparators must be justified based on current guidelines and standard procedures, as well as clinical practice, taking into account the purpose of treatment, e.g. a cure, improved survival, delayed disease progression, symptom prevention and control, preventing/counteracting undesirable effects. Indicate the clinically meaningful adverse effects[14] of the comparators, including adverse effects relevant to the patients’ quality of life.

Keep the comparators consistent between the clinical and economic analyses.

2.5.
Health outcomes

The assessment of health benefits brought by the assessed health technology should be made through analysis of clinically significant outcomes[15] that are of key importance in a given disease. Three main categories grouping the clinically significant outcomes can be indicated:

» mortality-related endpoints;

» morbidity-related endpoints;

» health-related quality of life (HRQoL) endpoints.

The clinically significant outcomes also include the events and adverse drug reactions (classified as serious and non-serious)[16].

The outcomes reported in the analyses should:

» be defined and justified in the description of decision problem;

» refer to the assessed disease and its course;

» reflect the most important aspects of the health problem and at the same time allow to detect the possible differences between the compared technologies;

» be essential for reasonable clinical decision-taking (critical points for a given health problem).

When reporting results for the outcomes, provide a detailed description of the methods used in the case of missing data[17].

The treatment outcomes should be analysed in the longest available follow-up period. The assessment of treatment outcomes in a short-time follow-up period is sufficient in acute health problems that have no long-term consequences. In chronic diseases, the outcomes obtained in a longer follow-up period have a higher value; however, in some situations, the assessment of treatment effectiveness, due to longer survival, must be made on the basis of results obtained in a shorter follow-up period[18].

In the survival analysis, it is recommended to report the overall survival; provide unadjusted data, and in justified cases also data adjusted for the cross-over effect.

If the clinical effectiveness assessment is based on the results of surrogate endpoints, the clinical analysis must reliably demonstrate their relationship with the clinically significant outcomes[19]. Validation of the surrogate endpoints should be carried out in relation to the health problem in question.

It is not recommended to include in the analysis the endpoints defined in the post-hoc analysis. In justified cases (e.g. analysis of specific subpopulations) it is allowed to use data from post-hoc analyses; however, the results of such analyses must be interpreted with caution. Post-hoc analyses must be distinguished from the analysis involving the subgroups of patients with different baseline prognoses, assuming the effect of the drug observed in the entire study population.

The use of composite endpoints is recommended only if they have been pre-defined in the study protocol. It is not recommended to analyse complex endpoints defined in the post-hoc analysis; if the analyses in subgroups of patients were pre-defined at the study planning stage, their results are more relevant than in the case of typical post-hoc analyses. When reporting composite endpoints, it is necessary to provide not only the results for the composite endpoint, but also separately for each component, even if they did not reach statistical significance[20].

When the results of clinical assessment are obtained using scales or questionnaires, information on their validation and the clinical significance of the outcomes should be presented. In the case of conversion of continuous or ordinal variables into dichotomous variables (e.g. healthy – sick), the cut-off point must be justified[21].

2.6.
Type and quality of evidence

The clinical effectiveness analysis should include first of all the scientific evidence of the highest quality, whose methodology allows to obtain the most reliable data on the efficacy of the assessed intervention (see Table 1, p. 31).

In justified cases, the safety analysis should also include evidence of the lower levels of classification (Tab. 1), especially clinical trials with a long follow-up, and those involving large samples (see also section 3.3.2 Scope of safety analysis). In the absence of data on the safety profile of the intervention in the assessed indication, it is recommended to refer to the results regarding the safety profile of the drug used in other populations. It is of key importance to provide reliable data on the safety of intervention specifically when referring to intermediate or surrogate endpoints in the clinical effectiveness assessment.

If a study included in the clinical effectiveness assessment does not meet the requirements of these Guidelines at least in terms of the selection of the primary endpoints (see section 2.5 Health outcomes), it must be stated that the analysis can only provide limited conclusions on the actual clinical value of the assessed technology.

3.
CLINICAL ANALYSIS

The clinical analysis refers to health outcomes of the assessed medical technology. It informs about the effectiveness and safety in a specific population compared to the appropriate comparators[22] (relative effectiveness assessment,[23] REA).

3.1.
Data

The data collected in the course of clinical analysis should refer to efficacy and effectiveness. The data should be searched and selected in a systematic review based on a detailed protocol developed before starting these activities and including the specific criteria for study inclusion in the analysis and their exclusion criteria.

3.1.1.
Data sources

Within the clinical analysis, a systematic search for any evidence regarding the assessed question should be performed.

First of all, the existing independent health technology assessment reports (HTA reports) and systematic reviews should be searched for and presented, including those available in:

» The Cochrane Library;

» the MEDLINE database;

» the EMBASE database.

In the next phase of the clinical analysis, conclusions from the identified secondary studies should be presented and the limitations of the identified papers should be discussed, in particular in the context of the purpose and scope of the performed clinical analysis. The identified studies can also be used as a source of information on the analytical practice in a given decision problem. In justified cases, it is allowed to conduct the clinical analysis based solely on the results of the identified systematic reviews (the need to perform the clinical analysis in a short time, the identified review(s) is/are systematic, up to date, they answer the research question, and their methodology meets the quality requirements). In order to verify whether a review is up to date, medical databases should be searched in order to identify the studies published at a later date than that searched for in the published review. The quality of the identified systematic reviews should be assessed using the current version of the AMSTAR scale[24].

The purpose of performing a systematic review of primary studies is to find all scientific reports that meet the analysis inclusion criteria. Firstly, studies in which the assessed technology was directly compared with the selected comparator (head to head trials) should be searched for.

The main databases for searching primary studies are:

» MEDLINE;

» EMBASE;

» Cochrane Library.

In justified cases, it is recommended to search also the other medical information databases, in accordance with the EUnetHTA guidelines[25].

It is necessary to supplement the search of medical information databases by using other sources, including:

» literature references contained in the publications on clinical efficacy/effectiveness;

» clinical trial registers (at least 2 registers; it is required to search the registries clinicaltrials.gov and clinicaltrialsregister.eu) to find the studies that are completed but unpublished.

Consider also the need for additional identification of the evidence using the following methods:

» consultations with clinical experts;

» non-systematic search for data published in specialist journals in the field of the assessed technology but not indexed in the medical information databases used;

» contacting authors of clinical trials, for example to obtain specific unpublished data and include them in the analysis;

» using the internet search engines;

» consultations with manufacturers, especially as regards information on adverse events/effects (based on periodic safety update reports, PSUR);

» using data from the registration dossier of the drug available on the websites of the regulatory agencies, i.e. the Office for Registration of Medicinal Products, Medical Devices and Biocidal Products (URPL), EMA, FDA (including analysis of reports on the safety of given technology).

In any case, data on the efficacy and effectiveness of the reviewed health technology should be sought. Data on the efficacy are mainly obtained by systematic review of randomised clinical trials.

In the case of rare diseases and/or ethical concerns relating to the conduct of clinical trials, it is justified to assess the efficacy based on single-arm studies, especially when this kind of study is recommended by the regulatory agencies. Data relating to effectiveness should come from credible and reliable research conducted in the settings of actual clinical practice (real world data, RWD; real world evidence, RWE). These may be prospective and retrospective studies (pragmatic randomised clinical trials[26], [27], [28], observational studies and databases, including patient registries, databases of the payer and other institutions).

In justified situations it is allowed to take into account unpublished clinical data relating to efficacy or effectiveness in the clinical analysis. In each case, the effectiveness assessment should be based on evidence of the highest level of credibility. A comment should be provided on the degree of consistence between efficacy and effectiveness.

3.1.2.
Search strategy

The search strategy should be developed based on the defined decision problem, and it should be consistent with the Cochrane Handbook recommendations and the Centre for Reviews and Dissemination (CRD) indicated by the EUnetHTA[29], concerning the proper conduct of a systematic review. It is recommended to use a possibly highly sensitive search strategy. Only in the case of a large number of hits the search specificity can be increased at expense of sensitivity. If strategies that materially differ in sensitivity were used for the different databases, a justification for this procedure should be provided. The search criteria should include the elements of the PICOS scheme presented in section 2 Decision problem analysis. Is not recommended to use keywords relating to the endpoints in the search strategy.

The final effect of a search should be the collection of all available studies and data necessary for a reliable assessment of the efficacy/effectiveness and safety profile of the health technology being assessed.

The data and information search process must be described in detail so that it is possible to evaluate whether it was correct and to make it possible to reproduce it in the case of verification of the analysis[30]. The presentation of the search results should contain the following information:

» key words and descriptors used for the search;

» used Boolean operators;

» used filters;

» time span of the search/date of the last search;

» number of identified records separately for each query used in the search strategy.

3.1.3.
Information selection

The process of verification whether the identified scientific reports meet the analysis inclusion criteria should be performed in stages. The first stage involves a selection based on titles and abstracts, and subsequently based on full texts of publications. The study selection should be performed based on the inclusion and exclusion criteria selected before starting the search, in accordance with the defined PICOS scheme (systematic review protocol).

In a situation where the target population defined at the stage of scoping does not correspond to the sample assessed in the identified evidence, it is allowed to carry out the clinical analysis in a population similar to the target one. In this situation, the potential effect of differences between the populations on the results obtained in the clinical analysis should be discussed.

The selection process should distinguish evidence forming the basis for the assessment of efficacy and effectiveness.

The selection of primary studies should relate to publications in English, Polish, and others where appropriate.

The algorithm for the selection and inclusion of studies in the analysis of efficacy and effectiveness is presented in Fig. 1.

Fig. 1. Algorithm for the selection and inclusion of studies in the clinical analysis.

At all stages, the process of trial selection for the systematic review should be performed by at least two analysts working independently. The degree of consistency[31] between the analysts performing the selection at the stage of full-text analysis should be specified. The preferred method for inconsistency settling is to reach a consensus. Initials of the analysts performing each task should be placed in the appropriate places of the report.

The analysis should clearly inform about the number of available scientific reports at each stage of study search and selection. The process leading to a final selection should be presented in the form of a diagram in line with the PRISMA guidelines[32],[33]. The reasons for the exclusion of studies at each selection stage, and the detailed reasons for exclusion should be stated for publications assessed on the basis of full texts.

All scales and questionnaires should be presented in the attachments to the systematic review.

3.1.4.
Information quality assessment

The quality evaluation of the data allows to determine their internal[34] and external[35] validity.

The assessment of the quality of data from the studies included in the analysis requires that several factors are taken into account:

» methodology of each trial;

» risk of bias;

» consistency between the results of the individual studies included in the review;

» degree to which the results of studies may be transposed (generalised) onto the analysed population.

Similarity of clinical study sample and the potential population should be assessed, as well as similarity of interventions (for example class effect in the case of drugs) and correlation of results observed in studies with the expected results (e.g. the surrogate issue)[36].

The assessment of validity of randomised studies should be carried out in accordance with the bias risk assessment procedure described in the Cochrane Handbook.

Prospective randomised controlled studies should be assessed using the Cochrane Collaboration tool for randomised trials; in other cases (non-randomised studies or retrospective studies) assessment should use the NOS questionnaire[37], and for single-arm studies – the NICE scale[38]. To evaluate systematic reviews it is recommended to use the current AMSTAR scale (the evaluation criteria adopted in the literature: <5 low-quality review, ≥5 moderate-quality review, ≥9 high-quality review)[39]. A separate assessment using modified scales may also be considered; however, their selection should be justified[40].

3.1.5.
Presentation of included trials and data extraction

To present the studies, all data related to a given clinical problem should be presented in tables. This summary should specify the number and type of the included studies and the characteristics of each study: follow-up period, number of study sites, list of sponsors, study sample size, patient characteristics, details of the intervention and the reported outcomes, as well as other information relevant for external validity assessment.

For each study included in the analysis, a short description should be provided in the annex.

The assumed approach to hypothesis testing (superiority, non-inferiority, equivalence) should be defined for a randomised clinical trial.

The aggregation should be done based on scientific evidence classification provided in Table 1, and should specify the type of each included trial. Definitions of the types of studies indicated in the table below can be found in the dictionary HTAGlossary.net (in English)[41].

Table 1. Classification of scientific reports[42]

Study type

Study category

Subtype description

Systematic review of RCTs

IA

Meta-analysis based on the results of a systematic review of RCTs

IB

Systematic review of RCTs without a meta-analysis

Experimental study

IIA

Properly designed randomised controlled trial (RCT), including a pragmatic randomised controlled trial (pRCT)

IIB

Properly designed pseudo-randomised controlled clinical trial (CCT)

IIC

Properly designed non-randomized controlled clinical trial

IID

Single-arm study

Controlled observational study

IIIA

Systematic review of observational studies

IIIB

Properly designed prospective cohort study with a parallel control group

IIIC

Properly designed prospective cohort study with a historical control group

IIID

Properly designed retrospective cohort study with a parallel control group

IIIE

Properly designed case-control study (retrospective)

Descriptive study

IVA

Case series – pretest/posttest study[43].

IVB

Case series – posttest study[44].

IVC

Other study in a group of patients

IVD

Case report

Expert opinion

V

Experts’ opinion based on clinical experience and reports of panels of experts.

In the final assessment, mainly the trials from the highest available level of evidence are used. Systematic reviews of RCTs (with meta-analysis of individual patient data[45], meta-analysis of the results of included primary studies, or without a meta-analysis) which reflect the clinical problem in terms of the target population, the comparator, the examined outcome are at the top of the hierarchy of credibility, provided they are up-to-date and conducted in line with the guidelines for such studies. The value of evidence at each stage of hierarchy depends mostly on the methodological quality of the included studies and the fulfilment of health technology assessment requirements[46].

The procedure of data extracting from the selected trials should define:

» types of information retrieved from publications,

» number of persons extracting data and their initials,

» form for data extraction.

3.2.
Data synthesis for effectiveness

The synthesis of the results aims to aggregate the identified data and to determine the related level of estimation uncertainty. The results regarding the effectiveness and safety of the assessed technology versus the comparator must be expressed using a parameter adequate to the nature of the evaluated outcome.

It is recommended to present or estimate the results for outcomes defined within decision problem analysis (section 2.5 Health outcomes).

It is recommended to compile the results using meta-analysis, provided there is no significant clinical, methodological, or statistical heterogeneity of the studies; a detailed discussion of the conditions to carry out a meta-analysis is provided in section 3.2.2 Meta-analysis (quantitative synthesis). If quantitative analysis of the results is not possible, then qualitative analysis should be performed, limited to a qualitative review with a tabular presentation of the results of studies included in the review and their critical evaluation.

3.2.1.
Qualitative synthesis

The effectiveness and safety data for the assessed technology and the comparator should be compiled in a uniform tabular format. The compilation should take into consideration the previous assessment of the source credibility and data quality[47]. The results of all scientific reports that meet the inclusion criteria for the systematic review should be included.

The results for the endpoints of each study should be presented. In case of heterogeneity of the obtained results, it is necessary to identify and discuss the differences.

The listing should be presented in a form allowing comparison of the results of particular trials with respect to specific endpoints. This form of presentation allows to identify potential similarities or differences between the results of the included trials and between the compared health technologies.

Numerical data should be presented in a table containing:

» the sample size for each intervention;

» the result for each endpoint, in the form of central measures and the measures of dispersion for continuous variables, and the numbers and percentages of patients with an endpoint for dichotomous variables;

» the parameters allowing for a comparative evaluation of the clinical effectiveness of the health technology being assessed in relation to the comparator (differences between mean results for the compared interventions for continuous data, or relative and absolute parameters for dichotomous data[48]) with confidence intervals and evaluation of the statistical significance of the observed differences.

3.2.2.
Meta-analysis (quantitative synthesis)

The level and sources of heterogeneity of trial results should be defined before applying statistical methods of synthesis. It should be evaluated and further actions should be taken in accordance with the Cochrane Collaboration guidelines[49].

In case of doubts concerning the quality of trials or relevance of particular trials to the analysed matter, as part of sensitivity analysis, the results of meta-analyses, conducted with the exclusion of the doubtful trials, should be presented separately. The results of trials of the highest credibility should then be presented separately. A detailed description of the study inclusion or exclusion criteria for the meta-analysis should be provided.

3.2.3.
Simple and network indirect comparison

In the absence of head-to-head trials directly comparing the assessed technology and a comparator, it is recommended to conduct an indirect comparison. Methodological and clinical heterogeneity of studies included in the analysis should be evaluated, and consideration needs to be given to whether an indirect comparison is valid. If an indirect comparison cannot be performed, a qualitative analysis of the results should be done.

Identification of trials to be used in the indirect comparison should be based on a systematic review. A thorough analysis of methodology used in the studies is advised, as well as an analysis of differences in the population, the intervention used in the reference arm, and the examined endpoints. The identified differences should be presented in tabular form.

Indirect comparison should be carried out with the use of methods adjusted for the result obtained in the control arm, e.g. the Bucher’s method[50], Bayesian mixed treatment comparison[51], Lumley network metaanalysis, or metaregression. When using the Bayesian approach, special attention should be paid to verify the validity of the results[52],[53].

When it is not possible to perform an indirect comparison via a common reference arm (non-controlled studies), other methods can be considered, including:

» naïve comparison;

» benchmarking with historical controls;

» matching-adjusted indirect comparison.

Before starting calculations, the criteria for selecting a specific analytical method must be justified. The final selection of the analytical method should be based on the type of available data[54]. The results of any indirect comparison should be interpreted with utmost care. In all cases of indirect comparisons a comprehensive interpretation of results should be done together with a description of limitations and a sensitivity analysis, presenting the effects of including and excluding studies that most deviate in terms of methodology from the other studies used for the indirect comparison[55].

3.3.
Safety assessment

3.3.1.
Purpose

The safety analysis is performed to assess the risk of using a given health technology[56],[57]. Adverse events and adverse drug reactions should be considered – while maintaining the distinction between them. An adverse event means any medical event in a patient or clinical investigation subject administered a medicinal product or investigational medicinal product, which causes negative outcomes, regardless of whether there is a causal relationship between the used medicinal product and this event.

In turn, an adverse drug reaction means any medical event in a patient administered a medicinal product or investigational medicinal product, which causes negative outcomes; in the case of adverse drug reactions, there are grounds for believing that there is a causal relationship between the used product and the outcome.

Adverse events and adverse drug reactions are classified as non-serious or serious, depending on the outcomes they cause in the patient.

Definitions of the above terms – adverse event and adverse drug reaction, and serious adverse event and serious adverse drug reaction, as well as the other concepts used in the safety assessment of medicinal substances, are contained in the current Pharmaceutical Law Act of 6 September 2001 (Journal of Laws of 2001, No. 126, item 1381 as amended). With regard to other issues related to safety monitoring of medicinal substances, e.g. their severity, see international guidelines[58].

The objectives of safety assessment should include[59]:

» to identify adverse events and adverse drug reactions for a medicinal product;

» to assess these events, also in terms of frequency and clinical significance;

» to compare the safety profile of the assessed health technology with the safety profile of the comparator.

3.3.2.
Scope of safety analysis

The scope of safety analysis should be adapted to the decision problem defined and the specificity of the health technology assessed. In some cases, the scope can be similar to that used in effectiveness assessment; however, it often needs to be extended. Safety assessment should be extended in particular in the case of innovative technologies, technologies that often have adverse effects, and technologies causing serious or severe adverse reactions[60].

If data from the studies included in the effectiveness analysis are not sufficient to assess the safety profile, consider the extension of the inclusion criteria for the systematic review, both in terms of patient population in whom the drug can be used, the intervention (a different dosing regimen, route of administration, etc.), and the methodology of the included studies.

If the search strategy of scientific reports relating to the safety assessment and their inclusion and exclusion criteria differ from those used in the clinical effectiveness assessment, a separate search protocol should be presented.

The safety assessment should also take into account data on adverse events published by the regulatory agencies supervising and monitoring the safety of medicinal products (e.g. EMA, FDA, URPL, WHO Uppsala Monitoring Centre). In addition, it is recommended to present data from reports on adverse events and adverse drug reactions prepared by pharmaceutical companies in the form of PSURs.

If many various adverse events/adverse drug reactions are identified, it is allowed to narrow the safety assessment to the analysis of the most important adverse events/adverse drug reactions (most common, serious and severe adverse events), and discuss the remaining events in a more general manner[61],[62]. The adopted scope of analysis should be justified.

3.4.
Presentation of results

The results of clinical trials should be presented by means of parameters showing the differences in the effectiveness and safety profile of the assessed health technology in relation to comparators (results for the dichotomous points should be presented in the form of relative and absolute parameters)[63]. If a comparative assessment of clinical effectiveness of the reviewed health technology is not possible (e.g. single-arm studies, safety data analysis), the results of studies included in the analysis should be presented in tables.

The results of meta-analyses should be presented using the appropriate numerical values and a forest plot. The access to partial data, i.e. the results obtained in each study included in the meta-analysis, should be ensured. If possible, an integral part of presentation of each numeric result should be the information on its statistical significance (p-value, confidence interval). For each meta-analysis, the results of the heterogeneity test should be presented, in accordance with the Cochrane Handbook methods[64]. The description of the meta-analysis should follow the PRISMA guidelines[65],[66]. The results for efficacy and effectiveness should be presented separately.

The principles of using clinically significant outcomes, surrogate endpoints and composite endpoints are discussed in section 2.5 Health outcomes.

The results for individual endpoints, which are of key importance for the conclusions on the effectiveness and safety, should be presented as a tabular summary of numerical data showing the effect size for the assessed intervention as well as data validity (summary of findings table).

When reporting results for the endpoints, provide a detailed description of the methods used in the case of missing data[67].

3.5.
Limitations

In the part concerning limitations, the limitations of the analysis and the limitations of the available data should be presented separately. Indicate which of these limitations are relevant to the overall assessment of the technology, and how they can influence this assessment.

The part concerning limitations of the analysis should specify the limitations of the analytical methods used, and the risk of presenting incomplete conclusions.

The part concerning limitations of the available data should specify the limitations resulting from incomplete or ambiguous data in the context of a particular health problem, including limitations of the methodology/types of clinical trials included (superiority, non-inferiority, or equivalence), the risk of bias, discrepancies in the results of the included studies, the lack of evaluation of clinically significant endpoints in the included studies, significant loss to follow-up, the lack of information about the validation of scales used to evaluate the endpoints.

3.6.
Discussion

The discussion is a critical description of the obtained results and conclusions in the context of a decision problem specified before the analysis and presented in the decision problem analysis. The discussion involves a polemic with the arguments of the possible critique of the obtained results and conclusions drawn. It is advisable to discuss the available data, applied methods and obtained results, as well as discuss the results in the context of the sensitivity analyses performed. Results of other analyses of the same decision problem should be presented and used as a background for discussing the obtained results, justifying the possible differences.

The weight of evidence should also be discussed, especially for the clinically significant outcomes. If the systematic review includes only experimental trials, the discussion should be completed with a critical assessment of safety in the light of other available evidence.

3.7.
Final conclusions

The basic conclusions drawn from the clinical effectiveness analysis should be synthesised. The main element should be the presentation of conclusions based on analysis summary. A comparison of efficacy and effectiveness may constitute a part of final conclusions.

The results with the possible interpretations and the conclusions should be clearly separated. The conclusions should only refer to the purpose of analysis and they should be directly related to the obtained results. The conclusions in the clinical analysis should refer, among other things, to clinical significance, differences in the intervention strength, and should not be limited to statistical significance of the obtained results.

4.
ECONOMIC ANALYSIS

Economic analysis[68] consists in comparing the assessed health technology with adequate comparators identified within the decision problem analysis in terms of costs and health outcomes.

In the economic analysis, it is required to conduct a systematic review of literature to identify the previous analyses of the assessed technology used in the indication being the subject of analysis. As part of the systematic review, it is recommended to search at least the MEDLINE database via PubMed, and the Cochrane Library[69]. If a publication is not found in the above medical information databases, they can be sought on the websites of ISPOR (International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research), SMDM (Society for Medical Decision Making), PTFE (Polish Pharmacoeconomics Society), etc. The results, assumptions, and methodology used in the identified analyses should be referred to the results obtained in the performed economic analysis.

In the case of the first health technology with proven efficacy in a given ultrarare[70] or rare[71] indication, it is recommended to supplement the economic analysis with price justification[72].

Price justification should include elements specific for a given decision problem, including:

» an uncertainty assessment of clinical effectiveness estimations, and of the strength of the intervention in relation to the optional treatments, and an uncertainty assessment of drug safety estimations,

» an assessment of the target population size,

» an uncertainty assessment of estimations of the most important input data and the presented results of the costs analysis and financial analysis,

» an assessment of the degree of innovation (therapeutic, pharmacological, and technological),

» a drug price proposal and information on prices or price agreements in other countries,

» an assessment of unit therapy costs,

» presentation of business activities and research and development (R&D) activities of the manufacturer in Poland, the EU and EFTA countries,

» presentation of the R&D costs and production costs (where possible),

» planned marketing costs in the case of reimbursement,

» Risk Sharing Scheme proposals.

4.1.
Analytical strategy

Health outcomes included in the economic analysis for the intervention and the comparators should be determined on the basis of the clinical analysis. Also in terms of the selection of comparators, the economic analysis should be consistent with the decision problem analysis and the clinical analysis. The economic model should be editable in terms of input data.

Two strategies of performing the economic analysis are possible:

» conducting an economic analysis de novo based on the conclusions from the previously prepared scoping and the results of the clinical analysis;

» adaptation of an existing analysis – if a previously conducted economic analysis examining the health problem in question is available, it is possible to use such an analysis in a form adapted to the current local conditions of the prepared HTA report.

When adapting the analysis to the current conditions, take into account the local Polish data on resource use and costs. The structure and parameters of the model on the progress of diagnostic and therapeutic procedures should also be adapted to the Polish conditions (e.g. the likelihood of carrying out organ transplantation, depending not only on the patient’s condition but also on the possibilities and conditions of the health care system).

4.2.
Perspective

The analysis should be performed from the perspective of the authority obliged to finance medical services from public funds[73] (public payer’s perspective), and from the joint perspective of the authority obliged to finance medical services from public funds and of the beneficiaries, taking into account co-payment for health technologies (joint perspective of the public payer and the beneficiaries). If there is no co-payment by the beneficiaries, or it is negligible in comparison with the costs incurred by the public payer, it is possible to use only the public payer’s perspective.

The above perspectives do not exclude the conduct, in justified cases, of additional analyses from other perspectives, such as the social one (taking into account the indirect costs), the provider’s one, or the public finance perspective (taking into account the transfer of benefits such as pensions or allowances).

4.3.
Time horizon

Time horizon of the economic analysis should be sufficiently long to allow the assessment of differences between the results and costs of the assessed health technology and the comparators. It should be the same for cost measurement and for health outcomes. The selected length of the time horizon must be justified.

In case of health technologies for which the outcomes and differing costs occur during the whole life of a patient, the lifetime horizon should be used. The effect of assumptions regarding the length of the time horizon should be tested as part of a sensitivity analysis (the developed model should allow to modify the length of the time horizon).

If the economic analysis aims to minimise the costs and the costs of using the compared health technologies are constant over time, a unit length of the time horizon can be adopted, e.g. 1 year.

4.4.
Analytical technique

Economic analysis of health technologies is usually a comparative assessment of the use of resources necessary for obtaining a clinical effect. Various techniques (types of analysis) may be used in such assessment:

» cost-utility analysis[74];

» cost-effectiveness analysis[75];

» cost-minimisation analysis[76];

» cost-consequences analysis[77].

Analytical method is always selected according to the identified and measured health outcomes, and the choice should always be justified.

Cost-benefit analysis is not recommended[78].

A regular economic analysis should involve cost-utility analysis or cost-effectiveness analysis. It is recommended to perform the cost-utility analysis and cost-effectiveness analysis at the same time. In the cost-effectiveness analysis, health outcomes should be presented in the form of, inter alia, life-years gained (LYG). In the absence of appropriate data to perform cost-utility analysis, cost-effectiveness analysis should be performed, in which health outcomes should be presented, among others, as LYG.

If the clinical analysis shows clinical equivalence of the compared health technologies, or if the differences between them are not clinically significant, cost-minimisation analysis must be performed.

If cost-utility, cost-effectiveness and cost-minimisation analyses are not possible, it is allowed to perform only the cost-consequences analysis.

Economic analysis can be limited to cost-consequences analysis in the following cases:

» the lack of reliable data to compare the effectiveness and safety of the assessed intervention to the comparators, or ambiguous results of the clinical analysis (e.g., heterogeneous populations in clinical trials, method of endpoint reporting in clinical trials that prevents the comparison, or other reasons, which should be described and justified in the analysis). In this situation, the health outcomes measured in common units should be presented; the preferred units are QALYs (quality adjusted life years), LY (life years), or other natural units. In this case it is not appropriate to determine incremental values or incremental ratios;

» when the reviewed intervention is associated with better (worse) health outcomes and lower (higher) costs (it is necessary to show/justify such a case);

» in the presence of other circumstances that should be described and appropriately justified.

The choice of one technique (type of analysis) does not preclude the use of another method as complementary.

4.4.1.
Cost-utility analysis

The preferred measure of health outcomes in cost-utility analysis is QALY. QALY is calculated as the product of life years and the utilities of a health state, which describes the value of the quality of life in a particular health state.

The choice of the health state utility values in the economic model has a key influence on the results of cost-utility analysis. Various methods of measuring utility can deliver different results for the same health states. What determines the result of the economic analysis is not the absolute utility value but the differences between the utilities of health states used in the model. For this reason, it is advisable to use a consistent method for utility measuring to evaluate all health states included in the analysis.

The preferred instrument for measuring the quality of life in adults is EQ-5D questionnaire (EQ-5D-3L or EQ-5D-5L version); since it is commonly used, it allows for the greatest comparability of the results of economic analyses. A change in the quality of life should be reported directly by the patients (completing the EQ-5D questionnaire), whereas the utility attributed to this change should come from a set of utility values (value set, tariff) obtained by measuring the preferences of the different health states in the general population using one of the choice-based methods. The utility norms based on measurement using a visual analogue scale (VAS) do not meet this requirement.

A detailed description of the method of searching the utility values for the cost-utility analysis is presented in Annex 2.

The result of the cost-utility analysis is the incremental cost-utility ratio (ICUR), which is the ratio of the cost difference and health outcomes difference (in QALY) for the compared health technologies. In specific cases, an additional result of the cost-utility analysis is the cost-utility ratio (CUR), which is the ratio of the costs and QALY for a given intervention.

4.4.2.
Cost-effectiveness analysis

The objective of cost-effectiveness analysis is to determine the difference in costs of the compared technologies corresponding to the difference in health outcome. Cost-effectiveness analysis consists in comparing costs and health outcomes for alternative health technologies; the results has to be expressed in the same natural units for the compared options (such as the number of adverse occurrences avoided, disease symptom-free period, life years). The preferred natural unit in cost-effectiveness analysis are life years (LY).

In the cost-effectiveness analysis, the incremental cost-effectiveness ratio (ICER) is calculated; it is the ratio of the cost difference and health outcomes difference for the compared health technologies. In specific cases, an additional result of the cost-effectiveness analysis is the cost-effectiveness ratio (CER), which is the ratio of the costs and health outcomes for a given intervention. A special case of cost-effectiveness analysis is the cost-utility analysis, in which the health outcomes are presented as quality-adjusted life years (QALY).

4.4.3.
Cost-minimisation analysis

Cost minimisation analysis may be applied if existing scientific evidence confirms that health outcomes (the effectiveness of the compared health technologies) are therapeutically equivalent[79]. In this case, the analysis consists in comparing the costs only.

4.4.4.
Cost-consequences analysis

The cost-consequences analysis consists in the presentation of mean values with the measures of dispersion in the form of tables for:

» health consequences/outcomes;

» component costs defined in the analysis (broken down by cost categories: the cost of the drug, the cost of drug administration, the cost of care etc.).

The cost-consequences analysis should not be limited to the health consequences presented only as a health outcome expressed in natural units used in clinical trials; it should use QALY, LY, and the other health outcomes significant in a given context (e.g. transplant-free life years, progression-free life years). When assessing health outcomes by QALY or LY, the values of CUR/CER ratios should also be presented.

4.5.
Modelling

Modelling is performed when the available data are insufficient to determine cost-effectiveness. If modelling is necessary, the model structure should be presented. The complexity of the model and the modelling method should correspond to the decision problem defined[80],[81],[82],[83].

It is recommended that the model is kept as simple and transparent as possible[84],[85], while maintaining, however, the detail level necessary to properly determine the cost-effectiveness of the compared health technologies. The model assumptions should be clear, well justified and tested in a sensitivity analysis.

Except for justified situations, the models should be developed using commonly available tools[86]. It should be technically possible to verify the developed model.

Modelling may not be necessary if no statistical significance of differences relating to the clinical effectiveness were shown for the results of the clinical analysis regarding the key input data for the model[87].

If the model includes the key input data, for which no statistically significant differences were obtained, the sensitivity analysis should include calculations using only parameters with shown statistical significance; the remaining parameters should be excluded from modelling or should be neutral for the result of the model.

Principles of good practice of modelling and guidelines for critical assessment of models are presented in Table 2[88].

Table 2. Principles of good practice of modelling and critical assessment of models.

Subject of assessment

Principles of good practice

Questions for critical assessment

Model structure

Health states

Structure of the model should be as simple as possible and, at the same time, it has to correspond to the decision problem defined and be compliant to generally accepted knowledge on the course of the modelled disease, as well as cause-effect relationship between the variables.

Lack of data does not justify elimination of states or simplification of the model.

Are the decision-related problem, the context and the perspective clearly defined?

Are important details of the course of the modelled disease described?

Are the model assumptions described and justified?

Is the selection of the model states justified? If so, is it compliant to the knowledge on the disease?

Are any important health states missing?

Comparators

The model should take into account the comparators selected in accordance with the criteria defined in the decision problem analysis.

Were comparators identified?

Does the model take into account the comparators in accordance with the criteria defined in the decision problem analysis?

Time horizon

Time horizon of the model should be sufficient to show durable differences in costs and outcomes of the compared strategies.

Was the time horizon of the analysis defined? If so, is it appropriate to the analysed situation?

The length of cycles (when using models, whose structure requires that a cycle is defined)

A cycle should be the shortest period in which changes of examined parameters, corresponding to the typical disease process, are expected.

Was the length of cycles defined in the model?

Was the cycle length justified? If so, does it correspond to the disease process?

Input data for the model

Identification of input data

The model should use the best data available (epidemiological, clinical, cost-related), corresponding to the Polish conditions. A systematic review of literature should be carried out

to obtain the key input data for the model. The key data include:

• data on the effectiveness and safety of the compared interventions,

• health state utilities,

• variables for which even a small change in the value results in a significant change of the analysis result.

This systematic review should include the search of at least one medical information database (MEDLINE or EMBASE). Proof of such review or a justification of its absence should be presented. If experts’ opinions are the source of data, the methods of obtaining the data and the source data should be provided.

Are the data sources presented in the model?

Have the proper methods of data source searching been implemented?

Has the range of parameter variability been determined?

Does anything suggest that the data have been used selectively?

If values of certain parameters have been estimated on the basis of experts’ opinions, are the data collection methods described (e.g. expert selection criteria, number of experts, information collection methods, conflict of interest)?

Data modelling

Data modelling should be carried out on the basis of generally accepted statistical methods.

Have the methods used for data modelling been described?

Have the generally accepted criteria of biostatistical and epidemiological methods been complied with?

Inclusion of data into the model

Measurement units, time intervals and population characteristics must be mutually compatible in the entire model.

In order to standardise and eliminate the effect of time-dependent estimations, half-cycle correction should be used for longer cycles.

Are the measurement units, time intervals and population characteristics mutually compatible in the model?

Has the half-cycle correction been implemented?

Sensitivity analysis

Sensitivity analysis

Each model must include the sensitivity analysis of the key parameters and a justification of the analysed variability range for these parameters. The sensitivity analysis should involve both simple analysis (at least one-way sensitivity analysis of the key parameters) and a probabilistic analysis. Failure to provide a probabilistic analysis should be justified (e.g. economic analysis in the form of cost comparison). The decision not to provide a probabilistic analysis should be supported by adequate reasoning included in the economic analysis document.

Have sensitivity analyses been carried out for all key parameters? Has the scope of variability of the parameters tested in sensitivity analysis been justified?

Was a probabilistic sensitivity analysis performed?

If no probabilistic sensitivity analysis was done, has adequate reasoning for its lack been presented?

Is the lack of the probabilistic sensitivity analysis justified?

Model validation

Internal validation

In order to identify errors related to data introduction and the model structure, the model should be systematically tested; for instance, it should be checked, whether expected results are obtained when zero or extreme input values are used; the code of the software should be analysed to identify syntactic errors or reproducibility of results should be tested by means of equivalent input values. If there are external sources of input and output data (independent of those used in the model), the model should be calibrated.

Has internal validation been performed?

Convergence validation

The model should be compared to other models focused on the same decision problem; in the case of varying results, the reasons for such differences should be identified.

Have any other models of the same decision problem been identified?

If so, have the results of different models been compared, and in the case of varying results, have the reasons for such differences been identified?

External validation

External validation focuses on compatibility of modelling results with direct empirical evidence. It can consist, for instance, in comparing indirect output data of a model with published results of long-term research (if there are any).

The model should be verifiable so as to make it possible to compare the results generated by the model (resource use, cost-generating events, or other natural units) with data from the IT resources of the public payer, or other data sources (actual clinical practice, medical registers, cost registers etc.) in the future.

Has any research been identified, the results of which could be compared to the model results?

Have the results been compared? Have any differences been identified and their reasons explained?

4.6.
Health outcomes assessment

The data included in the economic analysis on health outcomes should be obtained from the best available sources. The data on the relative effectiveness of the compared interventions should come from the performed clinical analysis.

In the case of the availability of data on effectiveness (including data from the payer) and efficacy, the validity of these data should be presented separately, and the effect of data source on the result of the analysis should be analysed.

To evaluate the health outcomes associated with the natural course of the disease, data on effectiveness should be sought. When using data from clinical trials to describe the natural course of the disease, provide arguments for their validity (see Table 2 Identification of the input data).

4.7.
Cost assessment

The economic analysis should comprise the costs corresponding to resources used when applying a given technology in everyday clinical practice. The identification of the cost categories and the definition of the method of their measurement and assessment are closely linked to the perspective and the time horizon chosen for the analysis.

4.7.1.
Cost categories

Depending on the selected perspective, the analysis should identify:

» direct medical costs resulting from the use of resources needed to provide medical care and supporting the process of its provision, directly related to medical care, such as expenses incurred for the purchase of medicines, diagnostics, hospitalisations, medical staff’s labour;

» direct non-medical costs resulting from the use of resources needed to provide medical care and supporting the process of its provision, not related to medical care, such as expenses incurred for hospital administration, non-medical staff, transport to the hospital; from the perspective of public finances, the direct non-medical costs also include social benefits such as pensions, sickness benefits and rehabilitation services, as well as reduced revenues from social security contributions and taxes;

» indirect costs, defined as costs of resources lost due to the disease and its consequences; in health technology assessment reports these are the costs of lost productivity of patients and their informal caregivers; the category of indirect costs should include the costs associated with paid work only.

The categories of costs that should be included in the analyses conducted from various perspectives are presented in Table 3.

Table 3. Examples of direct and indirect costs depending on perspective.

Perspective

Direct costs

Indirect costs

Medical

Non-medical

Public payer + beneficiary

Costs associated with the process of treating the disease and its complications: drugs, medical devices, diagnostic tests, vaccines, medical visits, nursing services, hospitalisations, rehabilitation – partially financed by the given entity

–

–

Public payer

–

–

Patient

Non-medical transport, diet, domestic help, house adaptation

Lost earnings minus pension and benefits (net lost wages)

–

Service provider

Expenses on hospital administration, non-medical staff

–

Public finances

Pensions and benefits for patients and caregivers

Lost social security contributions and taxes

–

Social perspective

Costs associated with the process of treating the disease and its complications – understood as an alternative cost

Non-medical transport, diet, paid domestic help, house adaptation – understood as an alternative cost

Lost productivity of the patient and caregivers

4.7.2.
Identification and measurement of used resources

Identification of used resources involves the need to determine, which resources are appropriate for an examined problem (disease, intervention). The consideration of cost-generating resources should be consistent with the description of the health problem and the assessed intervention presented in the decision problem analysis (section 2 Decision problem analysis).

Used resources can be measured in two ways: either by collecting primary data within a properly designed research, or by collecting secondary data from existing databases or available publications.

The choice of data sources depends on the required degree of detail to be analysed. The choice should be based on the following criteria:

» analysis perspective;

» share of a given component in the total or incremental cost;

» data availability and validity.

High accuracy is the advantage of the primary data, while their disadvantage consists in the fact, that their collection is time-consuming and labour-intensive. Another disadvantage is the fact that the data collected within the framework of a clinical trial also contain information on resources, the use of which is induced by the study protocol. Secondary data, e.g. from national registers, are usually characterised by high external validity. However, they may turn out to be incomplete, as such databases do not cover all types of resources.

Both the micro-costing method[89] and the gross-costing method[90], differing in the precision of used resources assessment, can be applied to measure used resources. Both methods can be used in a single analysis. The higher the impact of a given cost component on the total or incremental cost, the higher should be the precision of its assessment.

4.7.3.
Determination of unit costs

Unit costs of the used resources must be determined in accordance with the analysis perspective. The following methods of assessing the monetary value of used resources can be implemented:

» list of standard costs;

» formerly published research;

» local scales of charges or service tariffs for specific procedures;

» direct calculation;

» data from tenders (inpatient procurements).

The choice of the monetary method of assessing units of used resources should be based on the choice of the method of measuring the used resources[91].

The use of local tariffs is particularly recommended when the assessed intervention is available only at health care institutions of a certain type, the scale of charges includes a large number of procedures and benefits, and the data are available for the investigator without additional work and expenses. Oftentimes, it is the best method and the only one available, but the charges not always correspond to actual costs. The use of charges is a method of choice in the case of analyses carried out from the perspective of a public payer, and from the joint perspective of the public payer and the beneficiaries. In other cases, it may be justified to determine the relationship between charges and the actual costs. When using a list of standard costs, for units of used resources with considerable share in the total or incremental cost, it may be indispensable to use more precise methods, e.g. the direct calculation of a unit cost.

It is recommended to use the friction costs method for the loss of productivity caused by disease or premature death[92]. The results obtained with this method, due to their limitation to the friction period, better reflect the actual economic losses caused by diseases among the employees. The length of the friction period should be determined based on the data for the Polish economy; in the absence of such data, it is recommended to use one universal value (3 months).

On the contrary, the estimates obtained using the human capital method illustrate the hypothetical maximum values associated with loss of productivity. The estimates obtained using the human capital method can be presented as part of the sensitivity analysis[93].

The unit cost of lost productivity associated with paid work should be determined on the basis of the gross domestic product (GDP) per one employed person, adjusted to marginal productivity[94].

4.8.
Discounting

The assumed discount rate is equal to:

» in the basic analysis – 5% for costs and 3.5% for health outcomes,

» in the sensitivity analyses – 0% for costs and 0% for health outcomes.

Differentiation of the discount rate for costs and health outcomes is justified mainly due to rising social expectations with regard to maintaining good health, as well as time-varying willingness to pay for health outcomes[95].

4.9.
Data presentation

All data should be presented with dispersion measures, in a clear manner, in table form, with the data source. The input variable distribution should be defined and justified in probabilistic analyses. The method of data collection and analysis should be described and justified. The forms used to collect data should be attached as annexes to the report.

4.10.
Presentation of results

The results of the economic analysis should be presented in the following form:

» total health outcomes considered in the economic analysis and, separately, total costs of the compared technologies, various categories of costs, the difference in total costs and health outcomes, the difference in the individual cost categories. The results should be presented as the mean value with dispersion measures (from the probabilistic analysis);

» incremental (ICER/ICUR) and absolute (CER/CUR) ratios of costs to health outcomes, if their presentation is justified.

The presentation method should be clear enough to ensure proper interpretation of the analysis and the possibility of data recovery and use in the future.

4.11.
Sensitivity analysis and result uncertainty assessment

4.11.1.
Sensitivity analysis

Result uncertainty may be due to missing data, estimation precision, and methodology-related assumptions. The sensitivity analysis allows to tackle the problem of generalising the results of the economic analysis by examining whether and to what extent the results based on measurements in a given sample of the patient population and/or in a specific context are true for the entire population and/or in a different context.

The sensitivity analysis should focus on the input data, for which the estimation uncertainty is the highest, and also those having a significant impact on the result of the economic analysis.

In the economic analysis it is necessary to conduct at least a one-way sensitivity analysis[96] and a probabilistic sensitivity analysis[97]. The probabilistic analysis should test at least the parameters that have the greatest effect on the results. A decision not to conduct the probabilistic analysis should be supported by adequate reasoning (e.g. economic analysis in the form of cost comparison), included in the economic analysis document.

The sensitivity analysis should:

» identify uncertain parameters (subject to estimation error);

» define and justify the scope of variability of uncertain parameters[98];

» calculate the main results of the analysis (health outcomes and their difference, total costs and their difference, ICER/ICUR, CER/CUR), assuming a specific variability of uncertain parameters.

The results of the sensitivity analysis should be presented in tabular form and, where applicable, also in graphical form, e.g. as a scatter plot on the cost-effectiveness plane, cost-effectiveness acceptability curve (CEAC), tornado plot, cost disutility plane[99].

4.11.2.
Result uncertainty assessment

The uncertainty in the results of the economic analysis should be estimated using the appropriate statistical methods in the context of probabilistic sensitivity analysis.

A probabilistic analysis can be performed using analytical methods or the Monte Carlo method[100].

The distribution of the possible results of the model, resulting from the probabilistic analysis, should be presented graphically in the cost-utility (cost-effectiveness in the case of cost-effectiveness analysis) coordinate system. On the basis of this distribution, determine the mean value and confidence intervals for the results (e.g. 95%) or present them in a different way, e.g. using the acceptability curve or net monetary benefit (NMB)[101].

The selection of methods to assess the uncertainty of the results should be described and justified[102],[103].

4.12.
Limitations and discussion

The limitations and discussion should be clearly separated.

4.12.1.
Limitations

The part concerning limitations should discuss the characteristics of the analysis and the available initial data, the sources of uncertainty for these data, and the properties of the scope of analysis in the context of the specific decision problem. Describe the phenomena that significantly affect the uncertainty of the obtained results and the conclusions made on their basis, and the validity of the presented analysis. When discussing the limitations, it should be specified whether the economic analysis was based on clinical effectiveness data that reached statistical significance.

4.12.2.
Discussion

The discussion is a critical description of the obtained results and conclusions in the context of a specific decision problem. In particular, the discussion should refer to the available data, used methods, and obtained results. Provide the results of other analyses of the same decision problem (conducted in Poland or in other countries, identified in a systematic review of medical information databases), and discuss the possible differences in the results and assumptions of the analyses.

4.13.
Final conclusions

The basic conclusions drawn from the clinical effectiveness analysis should be synthesised.

The results should be clearly separated from their possible interpretation, and from the conclusions. The conclusions should refer to the purpose of analysis and they should be directly related to the obtained results. In the economic analysis, the conclusions should refer to cost-effectiveness (or the lack thereof) of the reviewed technology in relation to alternative technologies (comparators).

5.
ANALYSIS OF IMPACT ON HEALTH CARE SYSTEM

The analysis of impact on health care system in Poland should possibly comprehensively assess the consequences of the decision on the financing of the health technology from public funds.

The analysis of impact on health care system includes a budget impact analysis, which can be supplemented by analysis of ethical, social, legal and organisational consequences of a decision to finance the assessed health technology from public funds.

5.1.
Budget impact analysis

The budget impact analysis (BIA) determines the financial consequences of the introduction, withdrawal from reimbursement, or other change in financing of the assessed health technology in the Polish health care system. It is a quantitative analysis, whose results are presented in monetary units.

5.1.1.
Perspective

The budget impact analysis should be conducted from the perspective of the authority obliged to finance services from public funds, and, in the case of co-payment, from the joint perspective of the payers: the public payer and the patients. Additionally, in the case of co-payment it is recommended to present the costs incurred by the patient, their average values, and in appropriate cases also the range.

If there is no co-payment by the beneficiaries, or it is negligible from the patient perspective, it is possible to use only the public payer’s perspective.

In justified cases, budget impact analysis can additionally be performed from the social or another perspective, e.g. the health care provider, public finance.

5.1.2.
Time horizon

The budget impact analysis involves an assessment of impact of a given health technology on the annual health care budget in the period of a few years after the introduction of a new technology or withdrawal from financing a previously reimbursed technology. It is recommended to use the time period sufficient for the market to reach the state of equilibrium (i.e. reaching the target stable sales or number of treated patients), or at least the first 2 years (24 months) from the start date of financing a given health technology from public resources.

5.1.3.
Elements of analysis

The budget impact analysis should include the following elements:

» the size and characteristics of the examined population;

» the scenario corresponding to the current practice (“current scenario”);

» the scenario expected after the introduction of the new technology/withdrawal of the currently reimbursed technology (“new scenario”);

» the costs of the above scenarios;

» incremental results;

» sensitivity analysis.

5.1.4.
Data sources

The following data sources can be used: published and unpublished epidemiological studies, national statistical data, market research, registers, various databases, expert opinions, and opinions of patient-oriented non-governmental organisations. The search strategy, criteria for data source selection, strengths and weaknesses of the used sources, and the criteria for data selection and methods of analysis should be presented. The analysis should use the data that will result in the lowest estimation error.

The first step is to use the Polish epidemiological data; the use of epidemiological data from other countries should be justified. In the case of uncertainty of the epidemiological data, sales/reimbursement data can be used to estimate the target population size.

When using data from unpublished sources (e.g. expert panels, marketing research, opinions of patient-oriented non-governmental organisations), it is important to present the conflicts of interest and the possible sources of bias.

The cost data should reflect the actual cost associated with the use of the assessed intervention and the comparators, taking into account the existing Risk Sharing Schemes, if possible.

5.1.5.
Population

In the budget impact analysis, the examined population includes all patients in whom a given health technology can be used in accordance with the assessed medical indications. In order to determine the population, in which the assessed technology will be used if it is reimbursed, consider the degree of implementation of the new technology in the reviewed time horizon, and changes in the degree of using previous technologies. It is important to take into account the possible increase in population induced by the availability of the new technology on the market[104].

In contrast to the clinical effectiveness analysis and the economic analysis, where the examined population is closed (a cohort of patients is defined at the beginning and all included patients remain in the examined population throughout the reviewed time horizon), the population examined in the budget impact analysis is open. It means that particular patients enter or leave the population, when they meet or fail to meet the defined inclusion criteria at a given moment. In some cases, when the technology applies to a well-defined group of patients, the budget impact analysis may require to define a closed population.

The size of the patient population should be assessed by the following sequence of operations (if applicable to a given technology):

» identify the prevalence of a given disease;

» assess the number of persons, who would have indications for using the technology;

» estimate the market position of the technology in each indication based on the population percentage expected to use the technology in question, compared to the part of the population, which shall use alternative technologies for a given indication.

The size of the population in which the technology would be used in the case of a positive reimbursement decision should be assessed by constructing alternative variants based on factors most affecting the use of the technology, and various prevalence estimations of the disease. Take into account the dissemination of the new technology, and how it would replace the previously reimbursed technologies. Consider the effect of current legal regulations regarding the reimbursement of medicinal products.

5.1.6.
Compared scenarios

The budget impact analysis is based on the concepts of the “current scenario” and the “new scenario”. The “current scenario” takes into account the interventions currently used in a given population (including no intervention or interventions used in different conditions, e.g. in the framework of Diagnosis Related Groups (DRG)); the “current scenario” should coincide with the “current practice” as indicated in the decision problem analysis (see section Current medical management, p. 15). The “new scenario” reflects the market after the introduction of the new technology (which may be added to the existing ones, or may replace all or some of them), or withdrawal of the technology. The assumptions concerning the “current scenario” and the “new scenario” should be described and justified in the analysis.

5.1.7.
Cost analysis

Cost analysis in the budget impact analysis should be in line with the perspective of this analysis. The methods used to estimate the costs should be clearly described and justified, with all their assumptions, also those adopted in the sensitivity analysis.

Budget outlays should be assessed in a manner, which ensures their correspondence to actual payments and actual savings achieved by a public payer/patient.

The budget impact analysis should especially focus on determining, whether the calculated savings are going to be noticeable in the actual practice. It is desirable to present in quantitative terms the impact of the technology on medical services, because the introduction of the new technology can have practical implications for the organisation and functioning of the health care system.

Depending on the type of the assessed intervention, it may be important to describe the costs of its introduction, including the need to train the staff or the patient, or to change the diagnostic principles.

Separate assessments should be prepared for particular types of outlays[105].

The estimation of the total incremental change in the outlays should comprise:

» the outlays related to the assessed technology;

» the cost of additional outlays in the health care system, related to the implementation of the assessed technology;

» the reduction in outlays related to the reduced use of the current technologies, in case the assessed technology takes over;

» the reduction in costs related to the savings in the domain of other services (e.g. less hospitalisations).

By principle, the budget impact analysis does not discount costs, as the analysis presents the flow of financial resources in time.

5.1.8.
Sensitivity analysis

The sensitivity analysis should address first of all those input data for which the dispersion measures and estimation uncertainty are the highest, and the input data that has the greatest effect on the result. The values from the variability ranges of the input data and the assumptions should be selected so as to estimate the minimum and maximum incremental change in outlays, respectively. The sensitivity analysis should therefore test any uncertainties concerning the estimation of the population size (e.g. the degree of possible abuse of the assessed technology), the prevalence of use of each technology, and the costs of use and reimbursement conditions of the considered technologies. The sensitivity analysis should also test different price proposals for the drug being evaluated.

In the absence of precise data for Poland, or divergent preliminary estimates, the most important input data should be evaluated in multi-way sensitivity analysis based on different data sources.

5.1.9.
Presentation of results

For each year within the examined time horizon, both total and incremental impact on the budget should be presented. The consumption of resources and the outlays should be presented in separate tables to show the changes in each year within the time horizon.

5.1.10.
Limitations and discussion

The presented results should be supported by a discussion, including a discussion of the limitations of the analysis.

5.2.
Ethical, social, legal aspects, impact on the organisation of service providing

If the decision on financing the reviewed technology could result in significant expenses for the patients, or the budget impact analysis is performed from an additional perspective, e.g. when financing of the technology could have significant consequences for public spending in sectors other than health care, discuss the conclusions resulting from these analyses, including the important ethical and social aspects.

The following issues should be taken into consideration:

» Which groups of patients, if any, could be favoured or discriminated as a result of the assumptions adopted in the economic analysis?

» Is the access to the medical technology guaranteed to be equal, when the needs are equal?

» Is a narrow group of persons expected to receive a big benefit, or the benefit is small but of general character?

» Does the technology constitute a response for the persons with significant health needs, who are not offered any available treatment method at the moment or whose access to treatment is limited?

Verify whether the decision on financing the assessed technology would affect the current organisation of health care services. Depending on the type of the new intervention, it may be important to describe the conditions of its introduction, such as the need to train the personnel, patients or their caregivers, to change the diagnostic principles and the related costs.

It should be considered, whether a decision to finance the assessed technology could lead to any social problems, including:

» an impact on the level of patient satisfaction with the received medical care;

» a threat of rejection of the procedure by particular patients;

» can it result in or change patient stigmatisation;

» can it cause excessive anxiety;

» can it lead to moral dilemmas;

» can it cause any sex- or family-related problems.

It should be determined, whether the use of the technology imposes special requirements related to the patients’ rights[106], such as:

» the need to provide specific information to the patient/caregiver,

» the need to ensure the patient’s right to dignity and privacy, and confidentiality of his/her information,

» the need to take into account individual preferences, after providing the patient/caregiver with information as required by law.

It should also be analysed, whether the decision concerning the technology in question:

» is not in contradiction with the legal regulations currently in force;

» requires any amendments to the current laws/regulations;

» has an impact on the rights of a patient or on human rights.

In justified cases, this part of the analysis of the impact on the health care system can discuss additional aspects identified in the HTA Core Model®[107] and not listed above.

A summary of the social, ethical, and organisational impact of the new technology can be presented as a SWOT analysis[108].

5.3.
Final conclusions

The conclusions should refer to the purpose of analysis and they should be directly related to the obtained results.

Annex 1.
AUTHORS

Guidelines for Health Technology Assessment (HTA),
Krakow-Warsaw, March 2007

Working Group for Guidelines Development

Tomasz Bochenek

Andrzej Gabryel

Tomasz Hermanowski

Paweł Kawalec

Maciej Niewada

Rafał Niżankowski – Chairman

Ewa Orlewska

Robert Plisko

Jacek Walczak

Magdalena Władysiuk-Blicharz

Dominik Golicki took part in a part of the discussion in place of M. Niewada.

Reviews

Roman Jaeschke

Contribution

Ewa Orlewska – initial draft of the Guidelines, in particular section 3 Economic analysis

Magdalena Władysiuk-Blicharz, Robert Plisko – initial draft of section 2 Clinical effectiveness analysis

Expert and organisational-administrative input from the Agency for Health Technology Assessment

Norbert Wilk

Kinga Malottki, Łukasz Tanajewski, Anna Zawada

Guidelines for Health Technology Assessment (HTA), version 2.1,
Warsaw, April 2009

Guidelines Update Team

Tomasz Bochenek

Dominik Golicki

Marcin Kaczor

Paweł Kawalec

Romuald Krajewski

Joanna Lis

Krzysztof Łanda

Michał Myśliwiec

Maciej Niewada

Rafał Niżankowski

Maciej Nowicki

Ewa Orlewska

Robert Plisko

Jacek Spławiński

Jacek Walczak

Magdalena Władysiuk

Rafał Zyśk

Przemysław Ryś took part in a part of the discussion in place of M. Władysiuk.

From the AOTM

Lidia Becla

Ewa Kiersztyn

Zbigniew J. Król – Chairman of the Group

Iga Lipska

Bogusława Osińska

Małgorzata Stawska

Guidelines for Health Technology Assessment (HTA), version 3.0,
Warsaw, August 2016

Guidelines Update Team

Anna Andrałojć

Małgorzata Bała

Marzanna Bieńkowska

Tomasz Bochenek

Marcin Czech

Jadwiga Czeczot

Marta Dąbrowska

Magdalena Fac-Skhirtladze

Jakub Gierczyński

Marcin Kaczor

Agnieszka Kalinowska

Paweł Kawalec

Ewa Kiersztyn

Małgorzata Konopka-Pliszka

Krzysztof Kopeć

Anna Kordecka – Deputy Leader of the Clinical Analysis Group

Aneta Lipińska

Joanna Lis

Katarzyna Luchowska

Konrad Maruszczyk

Magdalena Mrożek-Gąsiorowska

Grzegorz Napierała

Maciej Niewada

Rafał Niżankowski

Maciej Nowicki

Ewa Orlewska

Aleksandra Pelczarska

Beata Piątkowska

Robert Plisko – Leader of the Economic Analysis Group

Marta Polkowska

Sylwia Irena Szafraniec-Buryło

Jacek Walczak

Jacek Wcisło

Magdalena Władysiuk – Leader of the Clinical Analysis Group

Witold Wrona

Wojciech Wysoczański – Leader of the Decision Problem Analysis Group

Anna Zawada – Leader of the Impact on Health Care System Analysis Group, Team Co-ordinator

Annex 2.
UTILITIES

When preparing the cost-utility analysis, the categories of utility sets should be borne in mind (obtained using the same method, if possible – from a single study, well-matched to the health states used in the model and the characteristics of the analysed population). Health state utilities obtained by different methods should not be combined and compared in an individual economic model.

When searching for the utility values for the economic model, the authors of a HTA report may adopt one of two strategies:

» reliance on secondary sources (1);

» conduct of an independent primary study of health state utilities (2).

Each of these two strategies can be referred to one of three categories of the utility measuring methods: (a) indirect methods, (b) direct methods, or (c) questionnaire mapping. The preferred approach is to rely on secondary sources and health state utility values obtained by indirect methods, preferably by means of the EQ-5D questionnaire.

Secondary sources of information about health state utilities

The choice of a strategy based on secondary sources results in the need to conduct a systematic review of literature. This systematic review should base on the definition of the publication inclusion and exclusion criteria, and the search of at least one medical information database (MEDLINE or EMBASE). It is also possible to find data in other sources and web search engines. The identified utility values meeting the review criteria should be presented along with their characteristics – the method of obtaining, study population, details on the subjects’ health state, and a summary of utilities finally selected for the economic model.

The strategy based on secondary sources and health state utility values obtained by indirect methods (1a) is the preferred approach to searching the utility values for the economic model. The advantage of this approach is the standardisation of the used tools and the simplicity and reproducibility of the measurement. The following data sources can be used to obtain utility values: (1) publications on the results of original utility studies, (2) unpublished data, usually from a clinical study evaluating the assessed technology, (3) systematic reviews of health state utilities.

If the identified systematic review of utility has no methodological issues (regarding the systematic nature of the search), is up to date (less than 5 years from the date of publication), and includes utilities for health states used in the model, then no more search for original publications on utility studies is necessary. The identified publications of economic analyses quoting the original utility studies or other economic analyses cannot be used as a source of the utility values, unless the determined values are taken from a clinical study of the assessed intervention and the methods used to obtain them are described in detail, and there is no separate publication on utility (it is always advised to try to identify the original utility study in order to extract and assess the details of the utility measurement method). When no utility values obtained using the EQ-5D questionnaire are found (or, less commonly, the EQ-5D questionnaire is inadequate for the analysed health problem), in the second step, utility values obtained using the SF-6D or HUI methods should be sought; in the possible further step, other indirect methods for utility measuring can be used.

In some health situations, the EQ-5D questionnaire may not be appropriate for measuring the utility, and it is advisable to use another method. Such situation should be justified on the basis of published data on the validity or responsiveness of the selected tool in the target population of the economic analysis.

Strategy based on secondary sources and health state utility values obtained by direct methods (1b). Direct methods are not generally standardised (except for those used by certain research groups, e.g. EuroQol), and may be implemented by various investigators in different variants, which can directly result in additional variability in their results. An approach based on the search for published utility values obtained by direct methods can be considered when strategy 1a fails or when indirect methods are not appropriate for the health problem in question.

Strategy based on secondary sources and health state utility values obtained by questionnaire mapping (1c). Mapping disease-specific questionnaires to generic ones, or generic quality of life questionnaires to generic utility measures always involves uncertainty, but sometimes it can be the only available method to obtain the utility values for the economic model. In practice, one of two situations can occur: (1) published (or unpublished) results of the mapping are available, (2) clinical study results are available on the quality of life measured with a generic or disease-specific questionnaire, and the mapping algorithm has been published, and the authors of the economic analysis translate the quality of life results to the utility values. The mapping method used and its fit statistics should be properly documented. It is advisable to conduct a systematic review of literature in order to identify the optional mapping methods.

Independent primary health state utilities study

An independent primary utility study is not recommended as the primary source of utility values for economic models in Poland.

Strategy based on original health state utility study with the use of indirect methods (2a). It is the easiest and most standardised approach to the primary measurement of utility. The instrument of choice is EQ-5D. While measuring preferences with the EQ-5D-3L questionnaire, it is advised to use the Polish time trade-off based health state utility values set. For the EQ-5D-5L questionnaire it is recommended to use the norms obtained by the crosswalk method[109] until norms obtained with direct methods are available. If alternative values sets are available for the Polish population, the different utility values should be tested in the sensitivity analysis.

Strategy based on original health state utility study with the use of direct methods (2b). Direct measurement of utility is a complex and costly task. The methods are not fully standardised. Considering the above, the presented approach is not recommended except in the case of failure of strategies based on secondary sources (1) and strategy 2a.

Strategy based on original health state utilities eliciting study with the use of mapping methods (2c). Development of a new mapping algorithm is a complex and non-standardised task. Considering the above, the presented approach is not recommended except in the case of failure of strategies based on secondary sources (1) and strategies 2a and 2b.

Concluding remarks on the health state utility values

The measurement of utility in children is currently not standardised, although the methods of such measurement are extensively developed. Besides the general recommendation of relying on secondary sources, no preferred group of methods can be indicated. Any analysis concerning the use of a health technology among paediatric patients requires an individual approach, which should be subject to conditions specific to a given paediatric problem and the availability of published data.

In the rare situation of access to the individual patients data on the results of quality of life measurements by indirect methods, derived from a clinical study, it is worth to adapt the obtained utility values for the preferences of the Polish society (the Polish health state utility values set).

If justified by the subject of analysis and if the economic model has such functionality, the utility set used in the economic analysis can be adjusted to the Polish age- and sex-specific population norms.

If an alternative utility set has been identified and it meets the search conditions, corresponds to the health state characteristics of the model, and is methodologically acceptable, its impact on the results of the economic analysis should be tested in the context of sensitivity analysis.

Because of the crucial effect of the selection of utility values on the results of economic analysis, this process must be described in a particularly careful and transparent way. A description of the methods and results of the search alone, without a description of the process of value selection for the model, is insufficient.

Annex 3.
ABBREVIATIONS USED IN THE DOCUMENT

AMSTAR – a measurement tool to assess systematic reviews and meta-analyses

AOTMiT (Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji) – The Agency for Health Technology Assessment and Tariff System

ATC – Anatomical Therapeutic Chemical Classification System of drugs and other agents and products used in medicine

BIA – budget impact analysis

BSC – best supportive care

CCT – controlled clinical trial, non-randomised

CEAC – cost effectiveness acceptability curve

CER – cost-effectiveness ratio

Cochrane (Cochrane Handbook) – an independent international non-profit organisation whose aim is to help make informed therapeutic decisions by, among others, conducting analyses in accordance with the principles of evidence-based medicine (EBM); Cochrane Handbook – a handbook describing the methodology for the conduct of these analyses

CRD – Centre for Reviews and Dissemination; a unit dedicated to the analyses of scientific evidence (systematic reviews, data meta-analyses) and their dissemination

CUR – cost-utility ratio

EBM – evidence-based medicine

EFTA – European Free Trade Association

EMA – European Medicines Agency

EMBASE – Excerpta Medica dataBASE; a biomedical-pharmacological bibliographic database of Elsevier

EQ-5D (EQ-5D-3L, EQ-5D-5L) – EuroQol five dimensions quality of life questionnaire

EUnetHTA – a project forming the framework for the European cooperation in the field of health technology assessment; it has been operating since 2005 on the basis of repeated contracts for subventions from the European Commission, http://www.eunethta.eu (as at 31/08/2016)

European Network for HTA – organisation founded pursuant to Article 15 of Directive 2011/24/EU of the European Parliament and of the Council of 9 March 2011 on the application of patients’ rights in cross-border healthcare to promote cooperation between the European Union member states in the field of HTA, http://ec.europa.eu/health/technology_assessment/policy/network (as at 31/08/2016)

FDA – Food and Drug Administration

HRQoL – health-related quality of life

HTA – health technology assessment

HTA Core Model® – a tool developed by the EUnetHTA, implementing a method to create common European health technology assessment reports, http://www.eunethta.eu/hta-core-model (as at 31/08/2016)

ICD-9-CM – International Classification System for Surgical, Diagnostic and Therapeutic Procedures

ICD-10 – International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems

ICER – incremental cost-effectiveness ratio

ICUR – incremental cost-utility ratio

ISPOR – International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research

DRG – Diagnosis Related Groups

LY – life years

LYG – life years gained

MedDRA – Medical Dictionary for Regulatory Activities; an organ and system classification used to describe adverse effects of medicinal products

MEDLINE – Medical Literature Analysis and Retrieval System Online; a bibliographic database maintained by the National Library of Medicine

NICE (scale) – a scale used in the validity evaluation of non-controlled studies

NMB – net monetary benefit; an additional effect obtained by using a new therapy, expressed in monetary units, reduced by the additional cost related to the use of the new therapy

NOS – Newcastle-Ottawa Scale; a scale for assessing the quality of observational studies

PICOS – patient/population, intervention, comparison, outcome, study; a mnemotechnic acronym for the search strategy elements in a systematic review: P – population, in which a given intervention will be used; I – intervention; C – comparators; O – health outcomes or endpoints, against which clinical effectiveness will be assessed; S – type of studies included

GDP – gross domestic product

PRISMA – Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses; a scheme of study selection for systematic reviews of literature and meta-analyses

PSUR – Periodic Safety Update Report

PTFE – Polish Pharmacoeconomics Society (ISPOR Poland Chapter)

QALY – quality-adjusted life year

R&D – research and development

RCT – randomized controlled trial

REA – relative effectiveness assessment (European Commission, Enterprise and Industry – Working Group on Relative Effectiveness. Core Principles on relative effectiveness, 2008; http://ec.europa.eu/DocsRoom/documents/7581?locale=en; as at 23/03/2016)

RWD – real world data

RWE – real world evidence

SMDM – Society for Medical Decision Making

SuRe Info – Summarized Research in Information Retrieval for HTA; a medical information database

SWOT – strengths, weaknesses, opportunities, threats; a type of strategic analysis based on the identification of strengths and weaknesses of a given procedure, as well as the related opportunities and threats

EU – European Union

URPL – Polish Office for Registration of Medicinal Products, Medical Devices and Biocidal Products

VAS – visual analogue scale

WHO (WHO Uppsala Monitoring Centre) – World Health Organisation Uppsala centre for pharmacovigilance

Footnotes

[1] Directive 2011/24/EU of the European Parliament and of the Council of 9 March 2011 on the application of patients’ rights in cross-border healthcare. Official Journal of the European Union 4.4.2011 L 88/45, Article 15.

[2] HTA Network reflection paper on “REUSE OF JOINT WORK IN NATIONAL HTA ACTIVITIES”, adopted by the HTA Network, April 2015, Ref. Ares (2015)1982600 – 11/05/2015.

[3] EUnetHTA Joint Action 2, Work Package 8. HTA Core Model®, version 3.0 (PDF), 2016.

[4] Health technology definition as per the Act of 27 August 2004 on health care benefits financed from public funds (Journal of Laws of 2015, item 581 as amended).

[5] The concept of REA was identified during the 3-year works of the European Pharmaceutical Forum and refers to: 1. relative efficacy – estimation of the ratio of health benefits to health risks when using the assessed intervention compared with one or more optional interventions under ideal test conditions; 2. relative effectiveness – estimation of the ratio of health benefits to health risks when using the assessed intervention compared with one or more optional interventions in the clinical practice settings (European Commission, Enterprise and Industry – Working Group on Relative Effectiveness. Core Principles on relative effectiveness. 2008; http://ec.europa.eu/DocsRoom/documents/7581?locale=en; as at 23/03/2016).

[6] The National Health Fund http://slowniki.nfz.gov.pl/ICD9/SlownikPrimary/2251 (as at 23/03/2016)

[7] Please refer to the ICD-10 version currently used by the public payer. Additionally, if appropriate, code according to the current WHO version can be used, http://www.who.int/classifications/icd/icdonlineversions/en/ (as at 23/03/2016).

[8] The development of this section of the Guidelines was based, among others, on the HTA Core Model® EUnetHTA Domain 1. Health problem and current use of technology (EUnetHTA Joint Action 2, HTA Core Model, version 3.0 (PDF), 2016).

[9] The development of this section of the Guidelines was based, among others, on the HTA Core Model® EUnetHTA Domain 2. Description and technical characteristics of technology (EUnetHTA Joint Action 2, HTA Core Model, version 3.0 (PDF), 2016).

[10] Marketing authorisation in Poland is a result of the regulatory procedures: national procedure, decentralised procedure, European procedures involving the EMA (European Medicines Agency) (http://www.urpl.gov.pl/pl/produkty-lecznicze/zagadnienia-rejestracyjne/nowa-rejestracja as at 04/10/2016).

[11] Food and Drug Administration.

[12] EUnetHTA Guidelines. Comparators & Comparisons. Criteria for the Choice of the Most Appropriate Comparator(s). Summary of Current Policies and Best Practice Recommendations. Amended Nov 2015.

[13] Available on the website of the Ministry of Health at http://www.mz.gov.pl/koszyk-swiadczen-gwarantowanych (as at 25/01/2016).

[14] To describe the side effects, it is recommended to use the MedDRA Dictionary – the Medical Dictionary for Regulatory Activities http://www.meddra.org (as at 15/08/2016).

[15] EUnetHTA Guidelines. Endpoints Used for Relative Effectiveness Assessment of Pharmaceuticals: Clinical Endpoints. Amended Nov 2015.

[16] The concepts relating to adverse effects, including adverse drug reaction, serious adverse drug reaction, are precisely defined by the Pharmaceutical Law Act of 6 September 2001 (consolidated text, Journal of Laws of 2004, No. 53, item 533).

[17] EUnetHTA Guidelines. Endpoints Used for Relative Effectiveness Assessment of Pharmaceuticals: Clinical Endpoints. Amended Nov 2015.

[18] Ibidem.

[19] Ibidem.

[20] Ibidem.

[21] Ibidem.

[22] The development of this section of the Guidelines was based, among others, on the HTA Core Model® EUnetHTA Domain 3. Safety and Domain 4. Clinical Effectiveness (EUnetHTA Joint Action 2, HTA Core Model, version 3.0 (PDF), 2016), and HTA Core Model® for Rapid Relative Effectiveness Assessment of Pharmaceuticals version 3.0. March 2013.

[23] Relative effectiveness assessment – assessment of health benefits (benefits) and adverse events (harms) of the reviewed health technology compared with the existing drug or non-drug technologies. See also footnote 5.

[24] Biondi-Zoccai G. Evidence synthesis with overviews of reviews and meta-epidemiologic studies. Springer 2016.

[25] HTA Core Model® EUnetHTA Domain 4. Clinical effectiveness (EUnetHTA Joint Action 2, Work Package 8. HTA Core Model, version 3.0 (PDF), 2016) – Methodology/Where to find information? p. 141.

[26] Schwartz D, Lellouch J. Explanatory and pragmatic attitudes in therapeutic trials. J Chronic Dis 1967; 20: 637–648.

[27] Chalkidou K, Tunis S, Whicher D, et al. The role for pragmatic randomized controlled trials (pRCTs) in comparative effectiveness research. Clinical Trials 2012; 9(4): 436–446.

[28] Treweek S, Zwarenstein M. Making trials matter: pragmatic and explanatory trials and the problem of applicability. Trials 2009; 10: 37–46.

[29] EUnetHTA Guidelines: Process of Information Retrieval for Systematic Reviews and Health Technology Assessments on Clinical Effectiveness. July 2015.

[30] Ibidem.

[31] For example as the kappa coefficient.

[32] Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J, et al. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate health care interventions: explanation and elaboration. Ann Intern Med 2009; 151: W-65–W-94.

[33] Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, et al. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. Ann Intern Med 2009; 151: 264–269.

[34] Internal validity refers to the extent to which the conclusions from a study correspond to the actual relationship between the studied procedure and the observed study endpoint.

[35] External validity, also referred to as applicability or generalisability, means the possibility of generalising conclusions from a study to the target population for a given health technology, i.e. to what extent the conclusions drawn based on the evaluated sample can be referred to the population in the conditions of routine clinical practice.

[36] EUnetHTA Guidelines: Levels of Evidence: Applicability of Evidence in the Context of a Relative Effectiveness Assessment of Pharmaceuticals. Amended Nov 2015.

[37] EUnetHTA Guidelines: Internal Validity of Non-Randomised Studies (NRS) on Interventions, July 2015.

[38] Quality Assessment for Case Series. NICE guidelines (CG3); June 2003 http://www.nice.org.uk/guidance/cg3/resources/appendix-4-quality-of-case-series-form2 (as at 15/08/2016).

[39] Shea BJ, Hamel C, Wells GA, et al. AMSTAR is a reliable and valid measurement tool to assess the methodological quality of systematic reviews. J Clin Epidemiol 2009; 62: 1013–1020.

[40] Deeks JJ, Dinnes J, D’Amico R, et al. Evaluating non-randomised intervention studies. Health Technol Assess 2003; 7: 1–173.

[41] HTAGlossary.net http://htaglossary.net/HomePage (as at 15/08/2016).

[42] The author’s modification based on: Undertaking systemic reviews of research on effectiveness: CRD guidelines for those carrying out or commissioning reviews. CRD report #4, University of York, York 1996.

[43] A pretest/posttest study – a descriptive study with data collection before and after the intervention being assessed.

[44] A posttest study – a descriptive study with data collection only after the intervention being assessed.

[45] E.g. Riley RD, Lambert PC, Abo-Zaid G. Meta-analysis of individual participant data: rationale, conduct, and reporting. BMJ 2010; 340: c221–c228.

[46] HTA Core Model® EUnetHTA Domain 4. Clinical effectiveness (EUnetHTA Joint Action 2, Work Package 8. HTA Core Model, version 3.0 (PDF), 2016), p. 150.

[47] Ibidem, quality syntheses and evidence tables.

[48] Fu R, Gartlehner G, Grant M, et al. Conducting Quantitative Synthesis when Comparing Medical Interventions: AHRQ and the Effective Health Care Program. In: Agency for Healthcare Research and Quality. Methods Guide for Comparative Effectiveness Reviews. Rockville, MD, 2010.

[49] Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for systematic reviews of interventions. 9.5 Heterogeneity. Version 5.1.0 (updated March 2011). The Cochrane Collaboration, 2011.

[50] When the purpose of the analysis is to compare two drugs via a common control intervention.

[51] When the purpose of the analysis is to compare more than two interventions.

[52] Jansen JP, Trikalinos T, Cappelleri JC, et al. Indirect treatment comparison/network meta-analysis study questionnaire to assess relevance and credibility to inform health care decision making: An ISPOR-AMCP-NPC good practice task force report. Value in Health 2014; 17: 157–173.

[53] EUnetHTA Guidelines: Comparators & Comparisons. Direct and Indirect Comparisons. Amended Nov 2015.

[54] Ibidem.

[55] NICE: Process and Methods Guides. Guide to the Methods of Technology Appraisal 2013. NICE article [PMG9]. 04 April 2013.

[56] HTA Core Model® EUnetHTA Domain 3. Safety (EUnetHTA Joint Action 2, Work Package 8. HTA Core Model, version 3.0 (PDF), 2016).

[57] Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for systematic reviews of interventions, version 5.1.0 (updated March 2011). The Cochrane Collaboration, 2011.

[58] E.g. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) published by the NCI, or Good Pharmacovigilance Practices published by the EMA.

[59] EUnetHTA Guidelines: Endpoints Used in Relative Effectiveness Assessment of Pharmaceuticals – Safety. Amended Nov 2015.

[60] Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for systematic reviews of interventions. Version 5.1.0 (updated March 2011). The Cochrane Collaboration, 2011.

[61] Ibidem.

[62] EUnetHTA Guidelines: Endpoints Used in Relative Effectiveness Assessment of Pharmaceuticals – Safety. Amended Nov 2015.

[63] Fu R, Gartlehner G, Grant M, et al.: Conducting Quantitative Synthesis when Comparing Medical Interventions: AHRQ and the Effective Health Care Program. In: Agency for Healthcare Research and Quality. Methods Guide for Comparative Effectiveness Reviews. Rockville, MD, 2010.

[64] Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for systematic reviews of interventions. 9.5 Heterogeneity. Version 5.1.0 (updated March 2011). The Cochrane Collaboration, 2011.

[65] Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J, et al. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate health care interventions: explanation and elaboration. Ann Intern Med 2009; 151: W-65–W-94.

[66] Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, et al. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. Ann Intern Med 2009; 151: 264–269.

[67] EUnetHTA Guidelines. Endpoints Used for Relative Effectiveness Assessment of Pharmaceuticals: Clinical Endpoints. Amended Nov 2015.

[68] [terminology explanations for Polish reader].

[69] The CoreModel® EUnetHTA recommends to search the economic analyses in the following databases: Summarized Research in Information Retrieval for HTA (SuRe Info) http://www.htai.org/vortal/?q=sure-info and Centre for Reviews and Dissemination (CRD) https://www.york.ac.uk/crd/ EUnetHTA Joint Action 2, Work Package 8. HTA Core Model, version 3.0 (PDF), 2016.

[70] Ultrarare indication (ultrarare disease) – when the prevalence is less than 1 per 50,000 people, or no more than 700 people in Poland.

[71] Rare indication (rare disease) – when the prevalence is less than 5 per 10,000 people.

[72] It is recommended to present price justification when the criterion of an ultrarare or rare disease is met by the combined population eligible for using a given medical technology, taking into account all approved indications.

[73] Hereinafter referred to as public payer.

[74] [terminology explanations for Polish reader] Please remember that health-related and not economic utility of the intervention is analysed.

[75] [terminology explanations for Polish reader] Please remember that clinical and not economic effectiveness of the intervention is analysed.

[76] [terminology explanations for Polish reader]

[77] [terminology explanations for Polish reader]

[78] [terminology explanations for Polish reader]

[79] A discussion of cases in which the cost-minimisation analysis is/is not appropriate is presented e.g. in Briggs AH, O’Brien BJ. The death of cost-minimisation analysis? Health Economics 2001; 10(2): 179–184.

[80] Roberts M, Russell LB, Paltiel AD, et al. Conceptualizing a model: a report of the ISPOR-SMDM modeling good research practices task force-2. Value Health 2012; 15: 804–811.

[81] Karnon J, Stahl J, Brennan A, et al. Modeling using discrete event simulation: a report of the ISPOR-SMDM modeling good research practices task force-4. Value Health 2012; 15: 821–827.

[82] Siebert U, Alagoz O, Bayoumi AM, et al. State-transition modeling: a report of the ISPOR-SMDM modeling good research practices task force-3. Value Health 2012; 15: 812–820.

[83] Marshall DA, Burgos-Liz L, IJzerman MJ, et al. Applying dynamic simulation modeling methods in health care delivery research – The SIMULATE checklist: report of the ISPOR simulation modeling emerging good practices task force. Value Health 2015; 18: 5–16.

[84] Caro JJ, Briggs AH, Siebert U, et al. Modeling good research practices-overview: a report of the ISPOR-SMDM modeling good research practices task force-1. Value Health 2012; 15: 796–803.

[85] Eddy DM, Hollingworth W, Caro JJ, et al. Model transparency and validation: a report of the ISPOR-SMDM modeling good research practices task force-7. Value Health 2012; 15: 733–743.

[86] Software like MS Excel, TreeAge is often used.

[87] Key input data for the model – data that may determine the result of the economic analysis. They relate to clinical endpoints relevant to assess the effectiveness and safety of the technology being assessed. The equivalence of the compared interventions is inferred in the clinical analysis based on the results of these endpoints. See also: Identification of input data in Table 2.

[88] See also e.g. Philips Z, Ginnelly L, Sculpher M, et al. Review of guidelines for good practice in decision-analytic modelling in health technology assessment. Health Technology Assessment 2004; 8: 1–158.

[89] The micro-costing method is based on the analysis of detailed data on all resources used in a given intervention; it is often associated with the collection of original data.

[90] The gross-costing method is based on the more aggregated data about the used resources compared to the micro-costing method. The characteristic features of the gross-costing method include its simplicity, practicality and (intended) resistance to details specific for site or patient characteristics.

[91] For example, there is no sense to perform monetary evaluation of the used resources by direct calculation if national registers were used for the measurement of the used resources.

[92] Employers’ Association of Innovative Pharmaceutical Companies INFARMA. [Indirect costs in health technology assessment. Methods, pilot study and recommendations.] December 2014. Document in Polish.

[93] Ibidem.

[94] Ibidem.

[95] Claxton K, Paulden M, Gravelle H, et al. Discounting and decision making in the economic evaluation of health-care technologies. Health Econ 2011; 20: 2–15.

[96] A simple sensitivity analysis evaluates the consequences of using in the model different values for one (one-way sensitivity analysis) or more variables (multi-way sensitivity analysis).

[97] A probabilistic sensitivity analysis takes into account the likelihood of occurrence of individual values from the variability range of a given parameter.

[98] The scope of parameter variability should be determined on the basis of a literature review, or, in case no data are available, on expert opinion. It is also possible to assume a probable range of parameter variability or, in the absence of data on the size of dispersion, it is allowed to adopt an arbitrary dispersion range in order to investigate the effect of changing the value of a given parameter on the results of analysis. The variable distribution used for the uncertainty assessment of the input parameters should be defined and justified in probabilistic analyses.

[99]  Eckermann S, Briggs A, Willan AR. Health technology assessment in the cost-disutility plane. Med Decis Making 2008; 28: 172–181.

[100] O’Brien BJ, Briggs AH. Analysis of uncertainty in health care cost-effectiveness studies: An introduction to statistical issues and methods. Stat Methods Med Res 2002; 11: 455–468.

[101] The net monetary benefit (NMB) is an additional effect of using the new therapy, expressed in monetary units, minus the additional cost associated with the new therapy. Source: Stinnett AA, Mullahy J. Net health benefits: a new framework for the analysis of uncertainty in cost-effectiveness analysis. Med Decis Making 1998; 18: S68–S80.

[102] Glick HA. Economic Evaluation in Clinical Trials (revised 07/21/15), chapter 9: Confidence intervals for CER, CI for NMB, and acceptability curves; www.uphs.upenn.edu/dgimhsr/eeinct_cicer.htm (as at 15/08/2016).

[103] Glick H, Doshi J. Evaluating sampling uncertainty in cost-effectiveness analysis: statistical considerations in economic evaluations. ISPOR 16th Annual International Meeting, May 2011, www.uphs.upenn.edu/dgimhsr/ (as at 23/03/2016).

[104] E.g. a certain percentage of patients who remained “untreated” will use the technology because it is more effective and has a better safety profile.

[105] E.g. drug reimbursement, hospital treatment expenditures, specialist outpatient care expenditures.

[106] The patients’ rights are set out in the Act of 6 November 2008 on Patients’ Rights and the Commissioner for Patients’ Rights (Journal of Laws of 2012, item 159, as amended).

[107] HTA Core Model® EUnetHTA Domains 6.–9. Ethical analysis, Organisational aspects, Patients and social aspects, Legal aspects (EUnetHTA Joint Action 2, HTA Core Model, version 3.0 (PDF), 2016).

[108] Strengths Weaknesses Opportunities Threats; a type of strategic analysis based on identification of strengths and weaknesses of a given procedure as well as the related opportunities and threats.

[109] Golicki D, Niewada M, van Hout B, et al. Interim EQ-5D-5L value set for Poland: first crosswalk value set in Central and Eastern Europe. Value in Health Regional Issues 2014; 4: 19–23.